主要组织相容性抗原MHCppt课件

1、主要组织相容性复合体The Major Histocompatibility Complex1948年Gorer & Snell 发现小鼠主要组织相容性复合体 H-2 1980年获Nobel Prize1958年Dausset,Rapoport 发现人HLA系统 1980年获Nobel Prize 1963年 Benacerraf, McDevitt 发现免疫应对基因Ir gene 1980年获Nobel Prize 1974年Doherty, Zinkernagel T细胞MHC限制性 1996年获Nobel PrizeMHC genes control graft rejection主要组

2、织相容性复合体 MHC, major histocompatibility complex)位于染色体上的复杂的基因群，由其编码的产物能引起强而迅速排斥反响，故命名为。各种哺乳动物都拥有MHC。人的MHC称为HLA复合体，小鼠的MHC称为H-2复合体。MHC编码的基因产物称为MHC分子。HLA编码的产物称为HLA分子或HLA抗原。包括：经典的MHC-I类和II类基因、免疫功能相关基因。经典 MHC分子直接参与APC对内源性或外源性抗原的处置、加工和递呈，在启动和调控特异性免疫应对中起重要作用。某些非经典MHC分子还参与调控固有免疫应对。Mouse MHCH2 complexChromosome

3、 17经典的I类基因：K、D、L经典的II类基因： A、EMHC构造及其多基因特性 Huaman MHCHLA complexChromosome 6经典的I类基因：A、B、C经典的II类基因： DP、DQ、DR经典的HLA-I类分子structure：composed of a polymorphic chain noncovalently attached to the nonpolymorphic chain(2m)Class I MHC moleculesPeptide-binding regionImmunoglobulin-like regionCytoplasmic region

4、Extracellularregiona1、a2构成分子顶部两端封锁的抗原结合槽，可接纳810个氨基酸残基结合并递呈内源性的抗原肽供TCR识别分布于一切有核细胞外表MHC-class I分子可与CD8结合经典的HLAII类分子structure：composed of a polymorphic chain noncovalently attached to a polymorphic chainClass II MHC moleculesPeptide-binding regionImmunoglobulin-like regionCytoplasmic regionExtracellula

5、rregiona1、1构成分子顶部两端开放的抗原结合槽，可接纳1317个氨基酸残基结合并递呈外源性的抗原肽供TCR识别分布于APC、活化的T细胞外表MHC-class II分子可与CD4结合经典的MHCI类基因经典的MHCII类基因免疫功能相关基因PSMB抗原加工、递呈相关基因位于II类基因区： 蛋白酶体亚单位PSMB，proteasome subunit beta type： 旧称：低分子量多肽LMP，low molecular-weight polypeptide 编码蛋白酶体相关成分，参与内源性抗原的酶解 抗原加工相关转运体TAP，transporter associated with

6、antigen processing转运内源性抗原肽从胞质溶胶进入内质网 HLA-DM协助外源性抗原肽段进入MHC II类分子的抗原结 合槽 HLA-DO HLA-DM功能的负向调理蛋白 TAP相关蛋白基因tapasin， 参与I类分子在内质网中的装配血清补体成分编码基因III类基因：非经典的I类基因：HLA-E、F、G等 HLA-E各种组织细胞表达、羊膜和滋养层高表达 配体：杀伤细胞凝集素样受体KLR CD94/NKG2A(抑制性 CD94/NKG2C激活性 HLA-G绒毛外滋养层表达 配体：杀伤细胞免疫球蛋白样受体KIR 作用：母胎耐受、T细胞发育调控炎症相关基因：TNF基因家族 转录调理

7、基因家族： I-B MHC-I类相关基因MIC家族 热休克蛋白HSP基因家族共显性遗传Co-dominant genetic 单体型haplotype：同一条染色体上MHC不同座位等位基因 的特定组合，相对稳定、很少发生同源染色体间交换。 某一个体MHC抗原特异性型别称为表型。 MHC基因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。连锁不平衡linkage disequilibrium)： 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出如今一条染色体上的几率高于随机出现的频率。MHC多态性及其意义多态性polymorphism：一个基因座位在群体中存在多个 等位基因,是群体概念。等位基因allele

8、：位于一对同源染色体上对应位置的一 对基因称为。复等位基因：由于群体中的突变，同一座位所能够出现的基因 系列。(如ABO血型系统HLA多态性的检出和命名方法抗原程度基因程度抗原特异性(或称型)等位基因(或称亚型)如HLA-A2如HLA-A*0201用血清学及细胞学方法检测抗原特异性: 命名： HLA-A2, HLA-DR9血清学方法 利用补体的微量淋巴细胞毒实验CDC 待测细胞+抗HLA-规范血清+补体细胞死亡为阳性 用于HLA-I类抗原A、B、C 及HLA-DR、DQ 用B细胞，血清先用血小板预吸 收，去除抗HLA-I类抗体 HLA-DPw2细胞学方法单向MLR阴性分型法：丝裂霉素C处置的规

9、范定型细胞纯合子分型细胞+待测淋巴细胞混合培育5-6天察看细胞增殖情况预致敏淋巴细胞分型法PLT阳性分型法预致敏淋巴细胞经规范纯合子细胞经过单向MLR刺激所产生的记忆性淋巴细胞+待测淋巴细胞混合培育1天察看细胞增殖情况用分子生物学方法检测等位基因：命名：HLA-DRB1*11 02 基因座位主型等位基因序号RFLP-限制性内切酶的酶解片段长度多态性检测PCR-ASOPCR-等位基因特异性寡核苷酸探针法PCR-SSOPCR-顺序特异性寡核苷酸探针法PCR-DNA测序HLA多态性的生物学意义多态性主要为经典的I类基因和II类基因一切不同等位基因的产物,对一样抗原的递呈才干不同拥有不同等位基因的个体

10、,对一样病原体的免疫应对才干不同整个群体拥有各种等位基因,群体可以抗御各种病原体每个个体中相对有限的MHC分子如何识别、递呈千差万别的抗原？Total diversity of MHC Class I for one individual:2(A)+2(B)+2(C)=6Total diversity of MHC Class II for one individual:2(DP)+2(DQ)+2(DR)=6 (cis-complementation only)2x2(DP)+2x2(DQ)+2x2(DR)=12 (when trans-complementation exists)MHC分子

11、与抗原肽的相互作用MHC与抗原肽相互作用的分子根底：锚定位：抗原肽上与MHC结合的特定部位。锚定残基(anchor residue)：抗原肽锚定位上的氨基酸残基。Class IClass II共同基序：某一MHC所能递呈结合的抗原肽， 具有一样的锚定残基。共同基序决议了MHC分子与抗原肽结合的专注性如：HLA-A*0201和HLA-B*2705锚定位均为P2和P9锚定残基不同，分别为P2 L/M、P9 L/V 与 P2 R、P9 L/F共同基序不同，分别为X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V 与X-R-X-X-X-X-X-X-L/FMHC与抗原肽相互作用的特点两者的结合有一定的专注性，也

12、有包容性如：HLA-B27 X-R-X-X-X-X-X-X-L/F 同一抗原分子被不同MHC等位基因产物递呈的表位可以不同不同个体对同一抗原的应对出现差别某些不同MHC分子递呈的抗原肽可有类似的共同基序(flexibility)MHC 的生物学功能作为抗原提呈分子参与顺应性免疫应对 1、启动顺应性免疫应对 APCMHC递呈Ag识别T应对2、MHC限制性 TCR 识别MHC递呈的抗原肽 MHCI类分子递呈内源性抗原肽CD8+TMHCII类分子递呈外源性抗原肽CD4+T做为调理分子参与固有免疫应对3、诱导T细胞在胸腺中的成熟阳性选择和阴性选择经典的III类基因编码补体成分，参与炎症反响、免疫病理非经典I类基因和MICA基因产物调理NK细胞和部分杀伤细胞活性炎症相关基因参与启动和调控炎症反响HLA与临床1. HLA与器官移植组织相容性 与 HLA等位基因匹配2. HLA异常表达与疾病HLA II类分子的异常表达与某些本身免疫病有关HLA I类分子表达减弱或缺陷与肿瘤免疫逃逸HLA B27强直性脊柱炎AS，ankylosing spondyli