稳定逆转斑块作为心血管获益观察窗的可行性课件

1、稳定逆转斑块作为心血管获益观察窗的可行性动脉粥样硬化进展可导致心脑血管疾病从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病.Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SMechanisms of ACSPlaque rupture-most common cause of ACSPlaque erosion-another important mechanism of ACSJ Burke et al. Circulation. 19

2、98;97:2110-2116.Calcified nodule-least common cause of ACSOCT: PR, PE, and CN探寻上游检查点（check point）是改变疾病防治格局的关键Paul SM,et al. Nature reviews Dtug Discovery.2010,9: 203-214Libby P. Circulation. 2001;104(3):365-72.药物研发（靶点苗头化合物先导物优化）临床前试验申请上市上市巨噬细胞吞噬ox-LDL形成泡沫细胞粥样斑块形成粥样斑块破裂引发临床事件LDL-C被氧化修饰泡沫细胞增多融合，形成脂质核心

3、平滑肌细胞移行/增生形成纤维帽ASCVD疾病进展药物研发应用13年10年I期临床试验II期临床试验III期临床试验？检查点基于有效替代终点模型：以斑块为上游检查点探索ASCVD防治Lonn E. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2001;10:497-508有效替代终点模型:属于疾病进程因果链的一环；或与结局/常见发病因素相关治疗干预对替代终点有直接影响干预对硬终点的影响贯穿疾病全程ASCVD防治的替代终点模型调脂治疗ASCVD斑块硬终点结局时间干预疾病替代终点事件：硬终点结局时间斑块在ASCVD防治中的价值解析斑块对ASCVD管理的影响已明确调脂治

4、疗对斑块/临床结局的影响一致斑块与疾病进展相关ASCVD疾病自然史：斑块不稳定破裂是导致急性缺血事件的关键Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H不稳定心绞痛心肌梗死猝死稳定性 心绞痛稳定斑块的进展过程斑块破裂血栓形成稳定斑块斑块体积增加管腔狭窄不稳定斑块的进展过程不稳定斑块事件斑块的稳定与其成分相关通过组织学检测可观察到冠状动脉易损斑块的特征，即使是中度狭窄的病变也可检测出，易损斑块具大的富含脂质的坏死核心(LRNC)、薄纤维帽、且具活动性炎症这些成分的自然进展诱发粥样硬化斑块的纤维帽破裂，从而导致血栓形成因此，鉴别和监测斑块成分对于优化

5、风险评估和患者管理至关重要1. Underhill HR, et al. Am Heart J 2008; 155(3):584.e1-e8.2. Rader DJ, Daugherty A. Nature 2008; 451(7181):904-913.内皮管腔LDL中膜内膜泡沫细胞LDLT细胞平滑肌细胞胞外基质血栓纤维帽坏死核胆固醇组织因子ACS易损斑块的组织学特征影响斑块破裂的病理学因素坏死核心：最近的证据表明，巨噬细胞凋亡，并吞噬自身凋亡细胞可促进斑块坏死，另外红细胞外渗也可能致坏死核心扩大。Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 12(5), 601611 (20

6、14)LRNC是斑块破裂的强预测因子Underhill HR, et al. AJNR Am J Neuroradiol. 2010 Jun;31(6):1068-75.斑块内出血(IPH)纤维帽破裂(FCR) 3.3%最大LRNC IPH风险增加10% P 0.001 2.5%最大LRNC FCR风险增加10% P 0.001LRNC：富含脂质的坏死核心影响斑块破裂的病理学因素纤维帽（厚度）：纤维帽厚度是斑块稳定性的一个决定性因素病理学证实发生破裂的斑块纤维帽厚度65m，OCT在体检测49m并由此产生TCFA的定义巨噬细胞分泌蛋白（如金属蛋白酶）水解酶如基质可能发挥关键作用导致纤维帽破裂影像

7、学OCT可以很好地识别纤维帽，而IVUS很多时候不能清晰呈现。对于斑块破裂的预测J Am Coll Cardiol 2014;63:220916.FCT起决定性因素对于斑块破裂后果的预测J Am Coll Cardiol 2014;63:220916.主要受影响于斑块负荷管腔面积对于斑块破裂的预测纤维帽厚度(76%)及狭窄管腔(2.6mm2)是破裂引起事件的必要条件。J Am Coll Cardiol 2014;63:220916.Prevalence and characteristics of TCFA and degree of coronary artery stenosis: An

8、OCT, IVUS, and CAG studyJ Am Coll Cardiol. 2014 Aug 19;64(7):672-80.随着管腔狭窄程度的增加斑块及TCFA的在血管中的绝对数量在减少但是相对来说TCFA的所占比例及高危病变TCFA在显著增加J Am Coll Cardiol. 2014 Aug 19;64(7):672-80.斑块表型与冠脉狭窄严重度密切相关冠脉狭窄程度不同，斑块表型存在差异:随着冠脉狭窄程度增高，VH-TCFA和纤维粥样斑块比例直线上升，而PIT比例直线下降Yun KH,et al. Am J Cardiol. 2012;110:471-477PROSPECT

9、研究纳入697例ACS患者，对所有3个冠脉进行造影，依据造影狭窄程度进行分层（14），随访3.4年，观察非犯罪血管3年主要不良事件（MACE）的发生情况，并评估病变狭窄严重度、斑块表型和临床事件的相关性。VHTCFA：VH-薄纤维帽斑块 PIT：病理性内膜增厚ThCFA:厚纤维帽斑块Fibrotic plaque:纤维性斑块Fibroticalcific plaque:纤维钙化型Fibroatheroma:纤维粥样斑块影响斑块破裂的其他病理学因素斑块内出血（黄色箭头）斑块内出血与新生滋养血管密切相关，可快速加速斑块改变进程OCT不能很好地识别斑块内出血，但可以识别微通道（微血管）Necroti

10、cMacro-IntraplaqueNeovascula- core phageshemorrhagerization NEJM 2003;349:2316-25Tian J, Yu B. Heart. 2012 Oct;98(20):1504-9.伴有微通道的斑块，纤维帽更薄，脂核角度更大，同时TCFA的发生率更高微通道 Microchennal26点状钙化可作为易损斑块的标志通过IVUS, OCT和NIRS检测点状钙化J. Pu, P. Zhang, G. Mintz ，et al. 2015 ESC POSTER 1838研究背景：既往报道提示通过IVUS检测到的点状钙化常常和纤维粥样斑

11、块有关，但是点状钙化和相关的缺血性事件之间的关系及其机制并不明确。该实验通过IVUS，近红外光谱NIRS和OCT检测心脏骤停后的生存者和心源性猝死患者的尸检中的点状钙化情况研究方法：Part-I 利用IVUS、OCT、NIRS在62例心脏骤停后抢救成功的患者中评估点状钙化的发生率、点状钙化的发生部位、斑块破裂的发生率；Part-II利用IVUS、OCT、NIRS、病理检查在52例心源性猝死患者及30例非心源性猝死患者中评估点状钙化的发生率、点状钙化的发生部位及炎症状态J. Pu, P. Zhang, G. Mintz ，et al. 2015 ESC POSTER 1838点状钙化定义为病变长

12、度4mm，钙化弧度90点状钙化 (n=90)无钙化 (n=39)P值IVUS参数回声衰减斑块60%17.9%70%38.9%15.4%0.004OCT参数TCFA37.8%12.8%0.005微通道35.6%15.4%0.19胆固醇结晶22.2%10.3%0.11NRS参数脂核心斑块66.6%20.5%0.001在62例心脏骤停后抢救成功的患者中，分析了84根血管，153个病变。其中88.5%患者检测到点状钙化的存在，其中78.3%的点状钙化以表浅部为主点状钙化和斑块的易损性关系密切病变层面分析影响斑块破裂的其他病理学因素巨噬细胞浸润多种炎症因子作用最常见的巨噬细胞是经典活化的M1型易损斑块的

13、检测通过血清生物标志物识别ACS斑块的类型Niccoli G, Montone R A, Cataneo L, et al. International journal of cardiology, 2014, 171(3): 463-466.斑块破裂，斑块侵蚀和冠脉循环功能性改变均参与 ACS 发生发展研究表明这三种不同机制与不同生物标志物水平有关斑块破裂患者 C 反应蛋白水平显著上升斑块侵蚀患者髓过氧化物酶水平较犯罪斑块无裂缝或侵蚀的患者胱抑素 C 水平较高通过生物标志物识别不同发病机制或许有助于个体化治疗灰色PR= 斑块破裂蓝色PE= 斑块糜烂绿色SP= 狭窄没有血栓易损斑块的病理生理基

14、础涉及到多种细胞因子或其它重要细胞的作用。例如：趋化因子和细胞因子； 炎性细胞(巨噬细胞、T淋巴细胞)； 斑块内出血；生长因子； 滋养血管；钙化；胆固醇结晶； 坏死核心以及基质组分分解酶等。Seppo Y-Her, Jacob F Ben, et al. Eur H J (2013)34: 3251-58易损斑块的病理生理学基础趋化因子和细胞因子炎症细胞斑块内出血生长因子血管新生点状钙化胆固醇结晶坏死核心基质成分的降解斑块性状与ASCVD远期结局相关VH-IVUS检测存在高纤维脂肪性斑块患者的主要不良事件发生风险更高Kim KH,et al.Korean Circ J.2013;43:377-

15、383研究纳入339例冠脉造影或虚拟组织学血管内超声检查（VH-IVUS）证实冠状动脉阻塞性疾病（CAOD）患者，平均随访28个月，观察主要不良心脑血管事件（MACCE，包括全因死亡、非致死性心梗、脑血管事件和靶血管血运重建）发生率评估斑块性质与远期临床结局的相关性斑块负荷可预测ACS患者临床事件风险非犯罪病变相关MACE的Kaplan-Meier时间事件曲线显示：中高PAV组ACS患者3年MACE发生风险显著高于低PAV组患者Shan P,et al.Am J Cardiol. 2015 Sep 10. pii: S0002-9149(15)01917-7. doi: 10.1016/j.a

16、mjcard.2015.08.038.PROSPECT的研究纳入660例ACS患者（3229处股非犯罪病变且斑块负荷40%)，根据粥样斑块体积（PAV）进行分层，观察斑块性质和临床事件的关系。斑块不稳定性高低与临床结局显著相关斑块不稳定性越高，病变发生临床事件风险越高Bourantas CV,et al.J Am Coll Cardiol Img. 2013;6:1263-12721斑块破损危险特征2斑块破损危险特征3年MACE事件率/病变斑块不稳定性越高，临床结局越差针对前瞻性、多中心PROSPECT研究人群，用虚拟组织学血管内超声(VH-IVUS)的方法观察斑块组份,根据IVUS血管射频资

17、料将患者分为冠脉斑块不稳定性高危组和低危组，高危定义为存在2个高危特征（薄纤维帽斑块、斑块负荷70%和/或管腔面积4mm2)临床结局不同，斑块性状存在差异发生MACE的患者斑块性状（斑块面积、FF面积和DC%）存在差异Vazquez-Figueroa JG,et al. J of Cardiovasc Trans Res. 2013;6:762-771VHIVUS参数MACE组无MACE组P值斑块面积3.50.04纤维化（FI）面积1.70.5纤维脂肪化（FF）面积0.90.001坏死核（NC）面积1.00.5致密钙化（

18、DC）面积0.60.2FI，%47.97.0FF，%34.215.912.510.20.001NC，%15.49.323.010.50.2DC，%2.50.33ATLANTA I研究为前瞻性、单中心研究，纳入60例患者，用VHIVUS评估发生或未发生MACE的CAD患者斑块性状的差异易损斑块的干预易损血液易损斑块易损心肌易损患者全身性治疗：降低LDL-C水平升高HDL-C水平抗炎治疗受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂抑制血小板聚集药物基因治疗其他局部治疗：支架植入或者其他疗法/jyzx/wljy/201441/1396328103899

19、_1.html. 张运，易损斑块的进展LDL-C在ASCVD发生发展过程中扮演重要角色1-2单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C平滑肌细胞CRP斑块破裂启动动脉粥样硬化粥样斑块形成粥样斑块破裂引发心脑事件LDL-CCRP=C反应蛋白； LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372. 2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.From plaque to thrombosis, key event: plaque ruptureLipid core constitu

20、tionActivated macrophages accumulate lipidsParietal vascular inflammationThe activated macrophage produces inflammatory cytokinesParietal vascular inflammationNFkB action in the inflammation process稳定易损斑块Page 42稳定逆转斑块缩小坏死核心降低巨噬细胞活性稳定纤维帽减少炎症因子产生降低血小板聚集力OX-LDL关键因素50%有效降低LDL-C是稳定逆转斑块的关键要素内皮功能失调泡沫细胞 脂纹中

21、间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变破裂LDL-C临床ASCVD定义为急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作(TIA)或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。强效他汀ASCVD减少ASCVD事件Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S; Daniel J, et al. Nature.2008;451, 904-13.; Stone NJ. Circulation. 2013 Nov 12.稳定逆转斑块斑块在ASCVD防治中的价值解析斑块与ASCVD管理的影响已明确调脂治疗对斑块/临床结局的影响一致斑块与疾病进展

22、相关荟萃分析：斑块逆转与减少心梗和重复血管重建密切相关荟萃分析了9项采用IVUS评估斑块与临床事件（MACE，复合死亡、心梗或血管重建）的随机临床试验，评估在随访期间斑块的改变与临床事件的相关性Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1002543210-1-2-3-6-5-4-3-2-11234ACS患者线性（ACS患者）非ACS患者线性（非ACS患者）Y轴：临床事件（心肌梗死和重复血管重建）X轴：斑块体积的平均逆转Beta=6.3；P=0.006调脂研究显示：LDL-C降低和

23、CHD风险降低成线性量化关系Raymond C, et al.Cleve Clin J Med. 2014 Jan; 81(1): 11-9. Rx 他汀治疗Pl 安慰剂Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀Rsv 瑞舒伐他汀LDL-C mg/dL (mmol/L)事件率 (%)302520151050406080100120140160180200POSCH-con4S-pboLIPID-pbo4S-RxALLIANC-pboHPS-pboWOSCOPS-pboAFCAPS-pboMEGA-pboWOSCOPS-rxMEGA-prv10-20ASCOT-pboCARDS-pboM

24、IRACL-pboCARE-pboLIPID-rxTNT-Atv.10POSCJ-surgAFCAPS-rxSHARP-pboASCOT-rxJUPITER-pboJUPITER-Ros20CARDS-Atv10SHARP-S20+ezPROVE-IT-Atv80MIRACL-Atv80IDEAL-Atv80TNT-Atv80PROVE-IT-Pra40ALLIANCE-rxHPS-rxCARE-rxA to Z-S20A to Z-S40-80IDEAL-Sim20-40LDLC水平越高，斑块进展越显著多变量分析他汀治疗时LDLC水平与TAV和PAV（用IVUS评估）的相关性发现： LDLC

25、水平越高，斑块进展越显著Puri R,et al. Eur Heart J. 2013;34:1818-1825他汀降LDL-C实现斑块体积减少也呈线性相关对4项在美国、北美、欧洲、澳大利亚进行的随机试验数据合并进行事后分析，共纳入1455例冠状动脉造影疾病，并接受他汀类药物治疗18个月或24个月的患者，采用血管内超声检查评估LDL-C与斑块负荷之间的相关性。Stephen J. Nicholls; JAMA. 2007;297(5):499-5084项随机试验的数据合并进行事后分析PVA的变化(%）治疗后的LDL-C(mg/dL)210-1-240506070809010011048LDL-

26、C干预强度不同，对斑块进展不同：中度降脂斑块依旧进展，高强度降脂斑块稳定或逆转Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.阿托伐他汀 80mg/d高强度降脂1普伐他汀 40mg/d中度降脂1瑞舒伐他汀2.5-20mg/d高强度降脂2斑块进展斑块稳定斑块逆转斑块体积(TAV)变化(%)REVERSAL研究：随机、双盲、活性对照研究，在34个中心纳入654例症状性CAD患者，采用IVUS检测TAV自基线的变化百分比，随访18个月，评估不同强度他汀（普伐他汀40mg/d

27、中度降脂和阿托伐他汀80mg/d高强度降脂）干预对动脉粥样硬化斑块进展的影响COSMOS研究：在日本37个中心进行的开放标签研究，入选了214例拟行CAG/PCI；未接受他汀治疗但LDL-C 3.6 mmol/L 或 TC 5.7 mmol/L；或接受他汀治疗但LDL-C 2.6 mmol/L 或 TC 4.7 mmol/L的CHD患者，受试者接受瑞舒伐他汀2.5mg/d治疗，每4周可提高剂量直至20mg/d，随访76周，其中126例患者完成IVUS分析。除强效降LDL-C外，升高HDL-C达一定水平(7.5%)才能有效逆转斑块Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(1

28、3):1556-65. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80REVERSAL研究：阿托伐他汀组阻止斑块的进展（与基线相比无统计学差异）ASTEROID研究：瑞舒伐他汀组逆转了斑块的进展（与基线相比斑块体积显著缩小）REVERSAL研究-阿托伐他汀 80mgASTEROID研究 瑞舒伐他汀 40mg-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基线变化的百分比 (%)- 53%14.7%自基线变化的百分比 (%)- 46.3%LDL-C2.9%HDL-C-60-50-40-30-20-100102030ASTROID研究

29、中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg， 瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。1997.1.12007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378SPENCE动脉粥样硬化管理模式转换研究(Treating Arteries Instead of Risk Factors)Spence JD, Hackam DG. Stroke. 2010;41(

30、6):1193-9.51入选患者控制危险因素达标靶向动脉斑块的强化治疗1997年2003年2007年干预方法所有患者每年接受颈动脉斑块总面积（TPA）测量2001年治疗模式转换过渡期针对斑块依然进展的患者进行强化药物治疗Spence JD, Hackam DG. Stroke. 2010;41(6):1193-9.52降 脂无论LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受如斑块依然进展，加用依折麦布10mg如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特降 压有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）对于血压不能达标者，依据肾素/醛固酮特点给予个体化治疗降 糖存在胰岛素抵抗但无糖尿病者，加用

31、二甲双胍或吡格列酮抗血小板所有患者均采用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量由危险因素控制转为强化药物治疗干预动脉斑块后，斑块逆转患者增加，斑块进展患者减少Spence JD, Hackam DG. Stroke 2010; 41(6):1193-1199. 年份指南推荐治疗法强化治疗法61.7%26.8%19.6%50.1%以强化药物治疗干预动脉斑块，显著提高患者的无事件存活率2000-2007年，SPARC中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者，2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥样硬化为目标 (强化治疗方案同前)，评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血

32、管事件及颈动脉斑块进展率的影响。Spence JD, et al. Arch Neurol 2010; 67(2):180-1860200400600800组间比较：P0.001以治疗动脉粥样硬化为目标 (n=269)以干预危险因素达标为治疗目标(n=199)时间 (天)1.000.950.900.850.800.750.70无事件生存率*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术他汀降脂可改善亚裔人群斑块成分和逆转斑块逆转斑块改善斑块成分COSMOS研究(日本)1ARTMAP研究(韩国)2ELAN 研究(日本)3RAPID研究（日本）7CHALLENGER 研究（日本）4ELAN 研究

33、(日本)3Tsunenari Soeda et al.（日本） 5Myeong-Ki Hong,et al(韩国)6瑞舒伐他汀2.5-20mg 瑞舒伐他汀10mg vs 阿托伐他汀20mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀平均剂量6.5mg vs瑞舒伐他汀平均剂量2.9mg瑞舒伐他汀 5-20mg/d 瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀2.5-5.0mg瑞舒伐他汀10 vs辛伐他汀20 P 0.0001组间P=0.018与基线相比：P0.001P0.001P=0.01P=0 .0022P=0.0015P0.001P=0.04p = 0.015p = 0.017脂质体积15.5mm3/1

34、0mm斑块体积5.1%斑块体积18.4%脂质核心占斑块的比例4.3%LRNC2.0%(第1年)1.3%(第2年)仅有瑞舒伐他汀显著减小坏死核心体积和增加纤维脂肪斑块体积斑块总体积7.4% vs 3.9%斑块消退9.1% vs.3.2%Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.Lee CW, et al. Am J Cardiol. 2012;109:1700-4.Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.Miyauchi K, et al. Circ J 2009;73:111-5.4. Tsunenari

35、Soeda et al. Circ J 2011; 75: 2621 26275. Myeong-Ki Hong,et alJ Am Coll Cardiol Intv 2009;2:679886. Hong et al. Circ J. 2011;75(2):398-406. 7. Yogo M, et al. Atherosclerosis. 2014 Jan;232(1):31-9. 无论人种如何，降LDL-C对斑块进展有影响，但他汀用量存在差异西方人和亚洲人降低LDLC至70mg/dl均可实现斑块逆转亚洲人因他汀降LDLC实现获益更多：控制LDL-C70-100mg/dl也出现斑块逆转但东西方人群他汀用量存在差异Li et al. BMC Cardiovascular Disorders. 2015,15:1-