医学资料★慢性血栓栓塞性肺动脉高压

1、慢性血栓栓塞性肺动脉高压2021/7/19 星期一慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是公认的一种肺动脉栓塞并发症。美国大约每年有5002500名患者罹患该病人数占急性肺动脉栓塞存活患者的0.10.5。和其他类型的肺动脉高压(PAH)一样，若未得到正确而及时的干预，CTEPH可以进展为右心衰竭甚至死亡；但绝大多数CTEPH患者可以通过手术的干预而治愈。因此，CTEPH和其他类型的PAH进行明确的鉴别诊断非常关键。肺动脉血栓内膜剥脱术(PTE)是一种专门治疗CTEPH的肯定有效的措施。自从1958年首例PTE报道以来，全球已进行了2000多例PTEs绝大多数都是在加州大

2、学的圣地亚哥医学中心进行。我国医科院阜外心血管病医院等单位也已开展了该项手术，死亡率低，效果满意。本文将CTEPH相关的病理生理学、诊断以及治疗的特点进行具体阐述。2021/7/19 星期一病理生理和自然病程 尽管CTEPH的病因仍存在一定的争议，但通常认为是肺动脉栓塞后血栓未能完全吸收，血管管腔未完全再通导致的后果。另外还有文献报道即使血栓栓子完全融合到血管壁内，它的重构仍可以导致剩余管腔血流阻塞。但亦有其他类型的肺血管疾病包括PAH也发现中心肺动脉血栓形成的报道，使人们对CTEPH的肺动脉栓塞起源提出了置疑。然而最近在组织病理学方面的研究却进一步证实了血栓栓塞的病因学假说。尽管CTEPH和

3、特发性肺动脉高压(PAH)均具有管腔内斑块形成的特点，但这两种疾病的斑块组成却不相同。Arbustini等人对这两种斑块曾进行组织病理学方面和免疫组化方面的研究：CTEPH的斑块由具有“髓样核”的纤维组织和新生血管组成，其中“髓样核”则由机化血栓和新鲜血栓共同构成，斑块另外还包括血型糖蛋白免疫活性物质对红细胞膜的形成起重要作用。但PAH的斑块却没有上述血栓性物质。不管斑块的组成如何，CTEPH和IPAH的肺动脉管壁均出现明显重构类似于粥样硬化的体循环动脉重构：动脉管壁扩张，管壁不规则以及中膜变薄。2021/7/19 星期一病理生理和自然病程有研究表明：肺动脉压力升高通常不会由于一次急性肺动脉栓

4、塞导致；也很少由于一次亚急性血栓栓塞和复发性血栓栓塞导致，但却常见于镜下血栓栓塞性疾病。大约45的CTEPH患者下肢多普勒超声提示既往曾有下肢静脉血栓形成进一步证实了CTEPH继发于血栓栓塞性疾病这一假说。2021/7/19 星期一病理生理和自然病程尽管CTEPH在病因学上很可能是血栓栓塞源性，但血栓形成的易患因素尚未十分明确。有研究表明CTEPH患者遗传性血栓形成的危险度增加，但也有研究证实较对照组没有显著增加。抗磷脂抗体常见，有报道显示2050的CTEPH患者体内存在这种抗体。 2021/7/19 星期一病理生理和自然病程CTEPH患者即使没有明确的血栓复发或原位血栓形成的证据，其血流动力

5、学进行性恶化仍很常见。这种血流动力学的恶化与肺动脉高压导致受累及未受累区域的肺血管床动脉病变有关(这种病变在组织病理学上和PAH的动脉病变相同)，还与肺血管重构有关。肺动脉栓塞通常累及双侧，但也有累及单侧的报道。 2021/7/19 星期一病理生理和自然病程与肺血管重构有关。肺动脉栓塞通常累及双侧，但也有累及单侧的报道。若未得到疗效确切的干预，绝大多数CTEPH患者会死于难治性右心衰竭，死亡率与平均肺动脉压力和右心衰竭指数直接相关。Riedel等人报道：患者确诊时平均肺动脉压力超过40mmHg的患者5年生存率为30，而超过50mmHg的患者，5年生存率仅为10。Lewczuk等人发现：平均肺动

6、脉压力在30mmHg以上与死亡率增加相关。2021/7/19 星期一临床表现 除非在极个别情况下，仅依据症状，心电图(ECG)表现，体格检查或肺功能检查(PFTs)几乎不可能鉴别诊断CTEPH和其他原因导致的PAH。CTEPH的症状可以类似于其他心肺基础疾病如冠状动脉性心脏病，运动诱导型哮喘甚至心源性呼吸困难，从而导致CTEPH从发病到诊断明确平均要延后23年。劳力性进行性呼吸困难和运动耐量降低是患者最普遍的主诉。疲倦，无力，干咳，劳累时胸部不适以及晕厥也较常见。2021/7/19 星期一临床表现CTEPH患者的体征和其他任何一种病因导致的PAH的体征基本一致。心脏听诊可以表现为P2亢进，分裂

7、，右心室抬举性搏动，不同强度的三尖瓣杂音和右心室第三或第四心音奔马律。发生右心衰竭时，还可以出现另外一些体征：颈静脉充盈，肝大，腹水，下肢水肿，慢性静脉血流淤滞性皮炎和发绀。在大约30的CTEPH患者的肺野可闻及高调的肺血流杂音，该杂音由于血液流经血栓部分阻塞或再通的管腔时产生湍流所致。这种杂音并非CTEPH所特有，在其他同样能够导致肺动脉狭窄的疾病如肺动脉肉瘤，先天性肺动脉狭窄和肺血管炎中亦可闻及，另外这种杂音绝非IPAH的特点，因此时常需要进行鉴别诊断。2021/7/19 星期一临床表现肺功能检测同样不具有特异性。若不合并其他肺部基础疾病，肺功能可以表现为轻度限制性通气障碍，轻度阻塞性通气

8、障碍或者正常；弥散功能中度降低常常接近预计值的60。动脉血气分析通常显示CTEPH患者的肺泡-动脉氧气梯度增宽(平均4750mmHg)；脉冲式测氧仪显示不吸氧状态下，患者的动脉血氧饱和度平均为90。低氧血症是VQ失调和心脏输出量下降导致混合静脉血氧张力下降共同作用的结果。卵圆孔开放导致右向左分流也可以进一步加重低氧血症，运动时尤为明显。 2021/7/19 星期一临床表现CTEPH的心电图表现亦同其他原因导致的肺动脉高压表现相同。右心室肥厚，电轴右偏，右束支传导阻滞和非特异性ST-T段改变亦很常见。偶尔心电图也可以表现正常。 2021/7/19 星期一诊断 诊断CTEPH一定要非常谨慎，要进行

9、严格的鉴别诊断。不能仅靠任何一种检查而草率做出诊断，需要对患者进行综合评价，明确患者的血流动力学，生理学及解剖学方面的细节，并能完整的回答以下3个关键性问题：是否存在肺动脉高压?肺动脉高压是否由慢性血栓栓塞导致?是否可以通过外科手术解决?2021/7/19 星期一诊断和肺功能一样，胸部放射影像学检查也主要用于明确CTEPH是否同时合并其他肺部疾病。CTEPH的胸片X线表现包括肺动脉增宽，胸骨后间隙被增大的右心充填，肺野血流减少以及代表肺梗死的楔样实变影。2021/7/19 星期一诊断经胸心脏超声是发现肺动脉高压存在最简便的手段。除了能够探查其他继发肺动脉高压的心脏疾病以外，心脏超声还能定量的评

10、价右心室功能和估测肺动脉压力。CTEPH患者的心脏超声可以表现为右心房增大，右心室增大，右心室收缩功能异常，三尖瓣反流，室间隔左移，左心室容积缩小，左心室收缩或舒张功能异常。利用快速搅拌生理盐水后形成均一的气泡进行超声心动图声学对比造影能够提示卵圆孔开放或其他心内分流的存在。2021/7/19 星期一诊断肺通气灌注扫描(VQ)也不能鉴别CTEPH和其他类型的PAH。CTEPH肺灌注扫描的典型表现为多肺段或肺叶缺损。而其他类型PAH通常表现为正常或呈斑片状亚段缺损。但也有报道显示：其他肺脏疾病如肺血管炎，肺肉瘤，先天性肺动脉狭窄，纵隔纤维化以及肺静脉阻塞性疾病等在VQ扫描上的表现偶可高度类似CT

11、EPH。和血管造影相比，VQ扫描可以低估CTEPH患者肺动脉栓塞的范围，因此，即使只有单独一个肺段血流灌注不匹配，若临床高度提示，仍应怀疑CTEPH的存在。 2021/7/19 星期一诊断VQ扫描提示有CTEPH且超声心动图提示有肺动脉高压的患者应该进行右心导管检查和肺动脉造影。静息状态下肺动脉压力正常的患者(平均肺动脉压力低于25mmHg)需要重新测定中等强度运动量时的肺动脉压力因为在肺血流不增加时，肺的显著性损害可能表现不明显。拟行PTE并具有冠状动脉性心脏病危险因素的患者需行冠状动脉造影检查，若确诊为冠状动脉性心脏病，在FIE术中可同时进行冠状动脉旁路移植术，该手术对PTE的死亡率影响极

12、小。 2021/7/19 星期一诊断肺血管造影能够明确诊断慢性血栓栓塞性疾病并评价患者是否具有外科手术指征。即使重度肺动脉高压的患者，在左右主肺动脉分别注入少量非离子型造影剂都是相当安全的。造影过程中建议进行侧位和前后位两次成像，因为侧位像比单独前后位像更能清楚的分辨出肺叶和肺段的解剖学结构。CTEPH患者肺血管的表现不同于在急性肺动脉栓塞患者中观察到的管腔明确的充盈缺损。血管壁不规则，血管呈索条状、网状、囊袋状以及血管完全阻塞是CTEPH的特征性表现。局限于单侧的血管病变大约占CTEPH的5，但单侧病变也可见于由于纵隔或肺门淋巴结病变，纵隔纤维化，肺肿瘤以及原发性肺血管肿瘤如肉瘤等导致血管外

13、来性的压迫。近段肺动脉狭窄也可以见于动脉炎和先天性狭窄。2021/7/19 星期一诊断大约有30的患者，单凭肺血管造影尚不足以明确是否具有手术指征；有医学中心对这组患者行血管镜检查。血管镜是一种外径为3mm的纤维内镜，可以穿过血管鞘进入到肺动脉内对管腔进行荧光镜检查，末端连接有充满二氧化碳的球囊，用以阻塞肺血流，达到直视血管壁结构的目的。CTEPH的典型表现包括内膜粗糙，凹陷，斑块，贯穿管腔的索条和网状组织以及部分再通后形成的通道。在这些中心行血管镜检查的患者大约有60随后进行了外科手术。而如果只根据肺血管造影结果，其中许多患者并不适合手术治疗。2021/7/19 星期一诊断虽然CT不是评估C

14、TEPH的一项重要检查，但却可以为其他诊断性检查获得的信息提供补充。CTEPH在CT上的表现包括中心肺动脉血栓，管壁不规则，管腔突然狭窄或中断，和梗死区域一致的局部或以胸膜为基底的楔形密度增高区，右心室肥厚，支气管动脉侧支循环形成以及马赛克实变征。有研究表明：多排CT评价非阻塞性血栓栓塞病变的价值不如数字减影血管造影(DSA)，但评价其他类型血栓栓塞疾病的价值却几乎相同。 2021/7/19 星期一诊断在CT上即使未见到明显的血管阻塞征象，也不能排除手术治疗的可能，因此不能根据CT评价患者是否具有手术指征。然而，在明确合并有肺脏基础疾病如肺间质纤维化，肺气肿或恶性肿瘤等疾患时以及鉴别类似于CT

15、EPH的其他疾病如肉瘤，外来性压迫时，CT扫描尤其有用，因为这些疾病都能影响到对手术指征的判断。 2021/7/19 星期一诊断随着肺血管成像技术的不断进展，核磁共振显像(MRI)和核磁血管造影(MRA)在不久的将来会具有更大的诊断价值。有报道显示增强肺动脉MRA确诊慢性肺动脉高压的敏感率达89。一项研究报道：MRA在进行评估的16位患者肺动脉内均发现了血栓，并记录了其中15位患者血栓的完整范围。MRA不仅获得了同时进行的彩色多普勒超声检查，数字减影血管造影或CT扫描所获得的全部信息，并且还在6位患者身上有另外新的发现。但也有研究表明：MBA在鉴别慢性血栓栓塞性疾病和PAH方面的准确率为92，

16、并不优于肺通气灌注扫描的准确率。 2021/7/19 星期一治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的首选治疗方法是肺动脉血栓内膜剥脱术(PTE)。手术指征是患者具有明显呼吸困难的症状并且静息或运动时血流动力学状态或通气功能受损；术前必须进行右心导管和肺动脉造影检查，目的是测定肺血管阻力(PVR)和明确肺动脉栓塞(PE)的部位和范围：一般要求PVR在3002000dynes(scm-5)之间，平均8001000dynes(scm-5)；肺动脉造影显示肺动脉栓塞50以上，且累及主肺动脉、肺叶和近段肺段动脉时具有手术指征。 2021/7/19 星期一治疗而大量累及小肺动脉的肺栓塞，不能从手术中显

17、著获益，并且从小肺动脉取栓的器械设备及技术方法都还不成熟，而术后持续的肺动脉高压可以导致发病率和死亡率增高。医科院阜外心血管病医院已进行了十余例PTE，吴清玉医师等人制定的手术指征包括：年龄15岁，肺动脉造影显示肺栓塞为中心型者；右心导管检查为全肺阻力225.6mmHgsL，如为一侧肺栓塞，全肺阻力225.6mmHgsL亦应手术，如全肺阻力752mmHgsL，心功能级者危险性大；肝肾功能正常，无手术禁忌证。 2021/7/19 星期一治疗有一项新技术即将问世，可以帮助我们鉴别患者是主要累及近段肺动脉还是主要累及小肺动脉的肺栓塞，以明确患者是否具有外科手术的指征。该技术在常规右心导管检查过程中，

18、短时间内阻断肺血流，通过分析肺动脉压力的波型，来评价远端小血管的阻力。有一些初步的研究显示：PTE术前采用该项技术阻塞肺血流后测定的肺血管阻力和术后血流动力学预后具有良好的相关性。2021/7/19 星期一治疗重度阻塞性或限制性肺疾病是PTE的惟一绝对禁忌证。高龄，进行性右心衰竭和合并其他疾病虽然能够增加手术风险，却但不是绝对禁忌证。在加州大学圣地亚哥医学中心(UCSD)，16-84岁的患者都曾成功的接受过该手术的治疗。2021/7/19 星期一治疗尽管从1958年即开始开展PTE，但目前大多数医师仍遵循着Daily等人在1987年描述的外科手法。由于慢性血栓栓塞性物质是结合在血管壁上的致密纤

19、维组织，所以该手术不同于真正的栓子切除术。PTE采取胸骨正中切口，低温，短期内终止循环以保证手术区域血流中断，但单侧血流中断时间应限制在20分钟之内，继而陆续切开一侧肺动脉进行动脉内膜剥脱术，解剖钳钳夹住血栓性物质后对远端周围组织进行分离。手术的具体操作可以参阅相关的国外文献。尽管UCSD不常规使用肺动脉内镜，但有中心报道术中应用血管镜指导手术进程十分有利。2021/7/19 星期一治疗肺动脉内膜剥脱后，术者还要关闭心脏内每一个缺损如房间隔缺损，开放的卵圆孔以预防术后右向左分流，但如果术中仍持续存在显著的肺动脉高压，就需要持续开放房间隔缺损。在降温和复温过程中，可以进行其他操作如冠状动脉旁路移

20、植术或瓣膜修补术。所有患者在术前均需植入下腔静脉滤器，因为在围手术期为预防出血的危险性增加，患者不能接受足量抗凝，从而会导致血栓栓塞复发。PTE术后要对患者进行充分抗凝并维持终身。2021/7/19 星期一治疗PTE术后患者的恢复面临着和其他较大心脏手术相似的问题。术后神志异常尤其常见，Wragg等人进行的一项研究表明有77的患者受到累及主要和循环中断时间超过55分钟相关。右心功能尽管在血栓性物质剥脱后可以得到改善，但在FIE术后早期仍然依赖于前负荷。术后血流动力学和右心功能可以显著改善：PVR平均从900 dynes(scm-5)降至300dynes(scm-5)；心脏输出量平均由3.6 L

21、min增加至5.5Lmin；平均肺动脉压力由50 mmHg降至28mmHg；右心功能通常能够恢复正常，同时伴有三尖瓣反流显著减少，右心室体积明显缩小，瓣膜形态正常化。通过规范化运动试验测定的通气效率能够迅速或逐渐改善。但临床改善最突出的是：绝大多数患者的纽约心功能分级术前属于级或级，而术后可以提高至级或级。2021/7/19 星期一治疗即使能够挽救患者的生命，PTE也是一项非常复杂且风险极大的手术。有医学中心报道围手术期的平均死亡率在68之间，甚至有报道高达24。加州大学的圣地亚哥医学中心(UCSD)至今已开展了超过1500例的PTE，死亡率已经从19851989年间的16.7下降至目前的67

22、。肺再灌注损伤和持续肺动脉高压导致的死亡率占所有医学中心报道的总死亡率的一半以上。2021/7/19 星期一治疗再灌注性肺水肿是一种中性粒细胞介导的局部通透性增高的损伤，大多数发生于术后2472小时之间，通常累及血栓内膜剥脱节段以远的肺组织。它的严重程度变化很大：大多数患者仅出现轻度低氧血症，但也有少数不幸的患者出现致命性的肺泡出血。其治疗主要有通气支持疗法(TV8mlkg)保护肺组织和使用呼气末正压通气(PEEP)。肺血管窃血现象是血流重新分布至血栓内膜剥脱区域，从而使原先正常区域的肺血流相对减少。这种现象是PTE术后常见的并发症，若同时合并再灌注损伤，处理起来就尤其困难。对重度或难治性再灌

23、注肺水肿，当常规治疗不能奏效时，可试用吸入性一氧化氮(iNO)，甲强龙冲击治疗，体外生命保障系统(ECIS)支持治疗，曾有治疗成功的报道。2021/7/19 星期一治疗遗憾的是大约有1015的患者肺动脉高压在术后仍持续存在，并显著影响短期和长期死亡率。另外，早期血栓复发，动脉内膜剥脱手术不理想以及合并远端肺血管病变均能增加死亡率。术后持续肺动脉高压的治疗包括维持右心室前负荷，最大程度的降低体循环氧耗以及强心治疗。当然也有研究尝试过应用一氧化氮进行治疗，但疗效不佳。然而即使对这些患者进行积极的治疗，他们的预后仍然很差。2021/7/19 星期一治疗其他PTE手术致死性事件还包括术中心脏骤停，脑血管事件，心肌损伤，术后纵隔大出血以及多器官功能衰竭。术中同时进行冠状动脉旁路移植术或瓣膜修补术等，尽管延长患者的住院时间，却对围手术期生存率没有显著影响。但高龄，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级级，右心房压力增高，心脏输出量下降以及术前PVR显著升高均能增加死亡率。有研究表明：PVR大于1136 dynes(scm-5)是死亡率增加的独立危险因素。2021/7/19 星期一治疗应该给予合并其他严重疾病或不适合行PTE的患者充分内科治疗。尽管CTEPH的内科治疗尚未得到深入研究，但也有几项研究入选了CTEPH患者以评价肺动脉高压新型药物的疗效。有研究证实：吸入依洛前列环素，口服西地那