面向通路的靶向治疗

1、面向通路的靶向治疗School of Bioinformatics Science and TechnologyHarbin MedicalUniversity2 分子谱的研究，尤其是DNA芯片分析，具有说明这种复杂机制的潜力。这些研究架起了通路异常与潜在的治疗策路间的桥梁。当这种方法与其他识别通路激活的方法结合时，不但提供了最适宜病患个体治疗方案的契机，而且使鉴别联合治疗的潜在方案成为可能。 Molecular-profiling studies, particularly DNA microarray analyses, have the potential to describe thi

2、s complexity. These studies also provide an opportunity to link pathway deregulation with potential therapeutic strategies. This approach, when coupled with other methods for identifying pathway activation, provides an opportunity to both match individual patients with the most appropriate therapeut

3、ic strategy and identify potential options for combination therapy.3 连通致癌通路状态与治疗契机 functional concentration癌基因组中多个突变及变异的累积构成了癌细胞高度复杂的基因表型；基因变异的最终结果是引起控制细胞功能的细胞信号转导通路发生异常；分子谱技术包括DNA芯片技术使分析和理解这些复杂的基因变异和异常通路成为可能；通过解读病患异常信号通路状态从而制定个体化的治疗方案，这些技术上的进展和突破决定了未来医学的走向。4现代与未来治疗策略之比较5ContentsRationales Contribut

4、ions of pathway signaturesLinking pathways with therapiesComputerized analysisvsExperimental methodsSubsets; disease outcomes;Drug sensitivity ; etc.Possible and Practicable?How comes?Ways to followWhy & whats nextImplications & future directions6Part I The rationales-1癌细胞的表型映射出肿瘤在发生发展的过程中体细胞突变情况（成为

5、癌基因组：cancer genome）以及病患的遗传特征，后者实际上提供了前者发生的环境；癌基因组中序列组成、结构和表观遗传学上的变化影响包括肿瘤发展、转移、对药物的敏感性，从而最终影响病患疾病的结果；7Mechanisms of Activation of Proto-Oncogenes8RTK-PI3K9The rationales-2癌基因型及表型的变化的结果是引起调控细胞功能的多条交错复杂的信号转导通路的异常改变；在正常情况下，细胞信号转导通路严格调控细胞生长调节及决定细胞最终的命运走向，是走向凋亡（apoptosis）和还是适当地进行分化(differentiate)？癌基因突变活化

6、、抑癌基因突变失活10The rationales-3人类基因组测序工作的完成及高通量分子谱检测技术的出现使定量地描述某种生物学功能状态成为可能；应用表达谱技术阐释细微表型差异在癌症研究中取得了巨大成功；通过分析肿瘤标本中分子谱特征的差异，可以确定与之相关的疾病亚型、预后以及预测其对治疗的敏感性；那么区分高危病患与一般患者的分子谱特征到底是什么？事实上，尽管基因表达谱技术在揭示某些细胞表型差异方面极具功效，但提取其中的差异并将其投入到整个基因组中去理解隐藏在背后的生物学意义却始终面临巨大的挑战-怎样解决这个问题，究竟能否解决呢？12Part II Contributions of pathwa

7、y signatures免疫组化、荧光原位杂交（FISH）、基于基因注释工具的序列分析等都已用于检测信号通路的激活状态，却不适合检测多条信号通路的状态对于形成癌细胞表型的作用；现在的基因组分子谱检测及相关的现代计算机分析方法所产生的复杂的数据似乎能与癌细胞异常复杂的基因表型相互匹配了如何解读和分析这些数据呢？13基因簇富集分析 GSEA(gene-set-enrichment-analysis)14What so good and not good about GSEA?能够定量地检测某条或几条信号通路对产生特定的癌细胞表型的作用；从功能学的角度描述某种细胞表型的基因表达特征（gene exp

8、ression profiles）；不能用于检测多个疾病（肿瘤）标本间的细胞信号通路表达的差异；最近研发的改进的方法15Experimentally generated expression signatures使用静息状态的细胞（quiescent cells），目的是使所要描述基因表达标识的信号通路（proliferation or apoptosis）处于失活状态；通过携带相关基因的腺病毒转染静息细胞，从而激活特异的信号转导通路，得到该条通路的基因表达标识：急性激活；稳定激活：特定基因（突变/过表达的致癌基因或突变失活的抑癌基因）鼠肿瘤模型1617Which is targeted?18

9、From signatures to patterns of pathway deregulation19Part III Linking pathways with therapies近20年来所产生的靶向治疗药物，信号转导通路抑制剂，主要包括单克隆抗体制剂和小分子蛋白激酶抑制剂；The Gleevec (Glevic, imatinib mesylate) storyThe trastuzumab (Herceptin) story2021Clues to link the two together? 既然能够诊断在肿瘤标本中的信号转导通路的激活状态，就可以确定联合给药方案；那就不必费力不

10、讨好地去理解各个肿瘤标本的分子谱特征及其改变；肿瘤细胞株不仅可以用来实验性地预测细胞信号转导通路的激活状态，也可以用来测量针对细胞信号通路抑制剂性药物的敏感性2223 General Principal of linking pathway predictionwith drug sensitivity24Next is to Link the gene expression signatures to patient clinical outcomes25Linking oncogenic pathways with therapeutic opportunitiesApplications in brain tumor research and novel therapeutic strategies26Implications & perspectives问题的焦点已从应用基因表达谱数据转至挖掘癌症表型与信号通路相关的模式特征以致特征标识，因而超越了对表达谱数据的简单聚类与相关分析；由激活特定信号通