自身免疫性肝病发病机理研究

1、自身免疫性肝病发病机理研究自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎 (Autoimmune Hepatitis )（AIH）原发性胆汁性肝硬化( Primary Biliary Cirrhosis )（PBC）原发性硬化性胆管炎 (Primary Sclerosing Cholangitis )（PSC）自身免疫性胆管炎 (Autoimmune Cholangitits)（AIC）重叠综合征 (Overlap Syndromes)自身免疫性肝病（AILD）发病机理宿主易感性免疫耐受的打破诱发因素靶细胞的损害和疾病宿主易感性AIH，PBC女性多见，伴随其他自身免疫疾病PSC男性多见溃疡性结肠炎（60%）

2、伴随其他自身免疫疾病HLA相关的自身抗体DR3：抗肌动蛋白抗体DR4：抗平滑肌抗体，抗dsDNA免疫耐受打破免疫耐受状态机体免疫受到自身攻击的调节机制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病发生的关键导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击诱发因素机体对自身抗原的免疫反应内源性抗原的暴露外源性物质的侵入如病原微生物与机体有共同的抗原决定簇形成半抗原机体免疫监控功能异常抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis (AIH)免疫介导的肝细胞损害病理特点为界面性肝炎和浆细胞浸润-球蛋白增高自身抗体女性多见 (4:1)激素治疗有效Czaja

3、 AJ & Freese DK. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-497AIH的病理变化特点界面性肝炎（界板碎屑样坏死）明显的浆细胞浸润汇管区周围肝细胞碎屑样坏死肝细胞玫瑰花样改变小胆管病变AIH-Interface hepatitisAIH-Plasma cell infiltrationAIH的临床表现症状、体征乏力，消化道症状体征肝外表现：关节炎，甲状腺炎，SLE等实验室检查生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分） 分型 N 性别 年龄 ALT AST Glo ANA LK

4、M1 积分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%) I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型；赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002，16：2730AIH的自身抗体自身抗体抗核抗体（ANA）抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1）抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP）相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR） ANAANA：是AIH最常见的自身抗体之一，约有75的I型AIH患者（单独阳性13，和SMA同时阳性54）。迄今还没有哪一

5、种肝病特异性ANA被证实对I型AIH有明显的特异性。此ANA亚型对I型AIH的诊断价值有限。 SMA SMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，和ANA同时阳性54）。在抗SMA是I型AlH患者血清中能检测到的唯一抗体且滴度较低时抗F一肌动蛋白抗体阳性对I型AIH有更大的诊断价值SMA靶抗原是肌动蛋白。抗F一肌动蛋白抗体阳性的I型AIH患者往往发病年龄小，治疗效果差。抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1)包括 三种亚型，其中抗LKM一1，抗体被认为是型AIH的特异性抗体阳性率为70一95抗LKM一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻。临床表现较重。并且IgA缺陷抗LKM一1抗体还可见于超过10的HCV

6、感染患者，有研究表明抗LKMl抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰素后病情恶化抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（LC-1抗体）是器官特异性而非种属特异性抗体在 型AIH患者中的阳性率约为30抗LC一1抗体为型AIH的特异性抗体在型AIH患者的 血清中可与抗LKM一1抗体同时存在。也可作为唯一的自身抗体出现该抗体的滴度与疾病的活动度有关 。说明它可能参与了疾病的发病过。抗可溶性肝/胰抗原抗体（SLA/LP）两者为同一抗原是相对分子质量为50 000的细胞溶质分子SLA是AIH 的标志性抗体，也是AIH中惟一特异的自身抗体，仅见于AIH 型它与疾病严重程度相关参与了AIH的发病过程抗唾液酸糖蛋白受体

7、抗体（ASGPR抗体）是I型AIH的又一特异性抗体在I 型AIH中的阳性率8OASGPR主要表达 门静脉周围的肝细胞表面该抗体与疾病活动度密切相关经免疫抑制治疗后抗体滴度下降疾病复发时又重新出现可作为判断疾病活动度、监测治疗反应的指标抗中性粒细胞核周抗体（pANCA） pANCA在AIH约90为阳性。在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于AIH的诊断。但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确。 AIH诊断诊断依据：肝脏损害表现：ALT升高免疫紊乱表现：球蛋白或IgG升高大于正常倍， ANA，SMA或抗LKM1成人1：80, 儿童1：20

8、。抗线粒体抗体（AMA）阴性组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害， 无结节等AIH诊断排除诊断：排出遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白， 铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等排出酒精性肝病：酒精摄入 3 -2 2 +3 1.52 +2 11.4 +1ANA, SMA或抗LKM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 1:4 0AMA + -4病毒指标 阳性 -3 阴性 +3 HLA-DR3或HLA-DR +1肝毒性药物应用 阳性 -4 阴性 +1 酒精摄入 60g/d -2共存自身免疫性疾病 -2其他肝脏相关性抗体 -2界面性肝炎 +3浆细胞浸

9、润 +1玫瑰花型肝细胞 +1非特征性表现 -5胆道病变 -3其他表现（脂肪变，结节） -3治疗反应完全 +2复发 +3治疗前：积分15，确诊；积分1015，疑诊。治疗后：积分17，确诊；积分1217，疑诊。自身免疫性肝炎的分型特征 I型 II型 III型自身抗体 ANA，SMA 抗LKM1（90） 抗SLA/LP（100）相关自身抗体 pANCA, 抗ASGPR 抗LC-1，抗ASGPR ANA，SMA，抗ASGPR 发病年龄 3045 214岁 任何年龄共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎， 扁平苔癣, I型糖尿病 与I型一致 溃疡性结肠炎，关节炎 自身免疫性甲状腺炎遗传因素 DRB10301

10、，0401， HLA-B14, HLA-DR3 不确定自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1) P-450 IA6(APS1)治疗 糖皮质激素 糖皮质激素 糖皮质激素抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受体(antibodies to asialoglycoprotein receptor);抗LC1: 抗肝细胞质I型抗体(antibodies to liver cytosol type 1);抗SLA/LP: (antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas);APS1:自身免

11、疫多腺性综合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1)pANCA: 核周抗中性粒细胞胞浆抗体(periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies)tRNP(Ser)Sec:丝氨酸转换核糖核酸复合体( transfer ribonucleic acid complex for ser protein)AIH小结AIH诊断要点：女性多见（90）临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大生化检查：转氨酶，Tbil升高，球蛋白增加等自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR

12、以及抗LC1肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸排出其他原因肝损害AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。 原发性胆汁性肝硬化Primary Biliary Cirrhosis (PBC)PBC的基本特征进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎自身免疫性疾病：抗线粒体抗体（AMAM2），抗核蛋白抗体（S100）,抗核包膜蛋白抗体（GP210）ALP，GGT升高女性多见 (622:1), 4065岁早期无黄疸，无肝硬化Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013PBC发病机理 与PBC相关的微生物线粒体抗原 肠杆菌 戈登

13、分枝杆菌 逆转录病毒 支原体发病机理小结T 淋巴细胞介导的细胞毒效应在PBC中起主要作用B和 T 淋巴细胞均参与PBC 时胆管的破坏和炎症反应。特别是 CD4, TCR ab cells丙酮酸脱氢酶复合体E2(PDC-E2)是 CD4 T 细胞免疫应答的靶抗原。HLA-A2 限制性 CTL PDCE2表位肽（ aa 159167） PBC的病理变化特点慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏淋巴细胞，浆细胞浸润小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成肝细胞羽毛状变性肝纤维化和肝硬化病理分期I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成II期：

14、汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成IV期：肝硬化病理特点PBC的临床表现 临床表现乏力 (70%)搔痒 (69%)黄疸 (30%)色素沉着 (55%)肝大 (50%)脾大 (30%)黄色瘤 (20%)无症状 (30%)门脉高压代谢性骨病 脂溶性维生素吸收障碍尿路感染肿瘤伴随疾病及临床表现 concomitant diseases干燥综合征(7090%)肾小管酸中毒 (60%)胆结石 （30%）风湿性关节炎 (1520%)甲状腺疾病 (1525%)硬皮病（15%）雷诺综合征（15%）脂肪泻(celiac disease)炎性肠病生化检查AKP，GGT (34

15、倍以上）ALT/AST （小于5倍）BilirubinCholesterolPBC相关自身抗体AMA M2 灵敏性 95SP100 特异性 97 敏感性30GP210 特异性 99 敏感性1041AMA 其抗体主要是与丙酮酸脱氢酶复合体E2相反应, 约占PBC患者中的95%. 高滴度AMA是PBC患者的重要血清学标志, 并且这种高滴度AMA可在PBC的临床、生化和组织学表现之前就出现. 因此, AMA检测成为诊断PBC的重要检测项目.AMA AMA可分为M1-M9共9个亚型 除M2型抗线粒体抗体外, 其他各型抗线粒体抗体(如M4、M8、M9)对PBC的检测也有重要意义抗核点抗体根据报道已经证实

16、抗核点抗体出现在所有的哺乳动物细胞中该抗体在AMA阴性PBC患者中有60%为阳性, 而在AMA阳性患者中只有20%为阳性, 提示其有助于AMA阴性PBC患者的诊断.两种主要的抗核点抗体抗Sp100抗体抗早幼粒细胞性白血病(PML)抗体抗核点抗体SP100抗Sp100抗体是PBC特异性自身抗体, 其靶抗原Sp100为可溶性酸性磷酸化核蛋白. 大约20%-30%PBC患者血清中含有抗Sp100核蛋白该抗体在PBC中特异性约为97%, 其敏感性为30%两种主要的抗核点抗体约90%的PBC患者可同时检测到抗PML抗体和抗Sp100抗体, 两者具有相同的敏感性和特异性出现抗Sp100抗体和抗PML抗体的

17、PBC患者病情进展快, 预后较差抗核包膜自身抗体对自身免疫性肝病的诊断具有重要临床价值的抗核包膜(被)蛋白抗体主要有: 抗gp210抗体、抗P62抗体、抗核板素抗体、抗核板素联合多肽抗体和抗核板素B受体。GP210特异性高达99%, 敏感性可达10%-41%抗gp210抗体可与AMA同时出现, 其存在于20%-47% AMA阴性的PBC患者中.对于临床、生化和组织学表现疑诊PBC而AMA阴性的患者, 或AMA阳性而临床症状不典型、存在重叠综合征(如与干燥综合征重叠)的患者,抗gp210抗体检测有重要价值抗gp210自身抗体出现在有明显的胆汁淤积和严重的肝功能损害患者中, 提示其疾病的预后不良B

18、超早期可以无任何变化沿肝内胆管走行可见回声增强呈”干树枝”改变胆管闭塞其他肝病表现PBC诊断 ALP GGT 胆红素， 胆固醇 B超检查 胆管扩张 胆管无异常 进一步胆道系统检查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活检 ERCP PBC AMA阴性PBC （ 肝活检） Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-1013PBC病程经过无症状阶段 疾病进展阶段 失代偿肝硬化阶段610年 610年 610年GGT，ALP 乏力，搔痒，黄疸 明显黄疸AMA、M2 ALT，胆汁酸 门脉高压胆管炎 碎屑样坏死 硬化结节胆管减少 胆管减少

19、、闭塞 肝硬化 纤维间隔形成PBC小结诊断要点中老年女性临床表现：乏力，搔痒，黄疸生化检查：ALP，GGT升高明显， 免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗体：AMA和(或)M2阳性，GP210,SP100阳性B超：肝内沿胆管走行回声增强，胆管闭塞病理为胆管炎和肉芽肿形成，管腔狭窄治疗熊去氧胆酸，保肝，抗纤维化治疗，肝移植原发性硬化性胆管炎Primary Sclerosing Cholangitis (PSC)男性胆汁淤积表现自身抗体：抗中性粒细胞抗体（ANC）B超：肝内外胆管狭窄，闭塞ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变病理：汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失。 PSC病

20、因肝移植后常常再发儿童PSC与免疫缺陷有关,如低丙种球蛋白血症AIDS，CMV， 隐孢子虫属PSC病理早期：胆管炎症，增殖后期：胆管梗阻，闭塞，胆汁淤积肝硬化ERCPPSC临床表现黄疸ALP，GGT升高自身抗体阳性：ANCA（6090）60伴有溃疡性结肠炎PSC小结诊断要点男性进行性加重的胆汁淤积自身抗体：ANCAERCP显示肝内外胆管闭塞病理表现为汇管区炎性细胞浸润，界面性肝炎，洋葱样纤维化，胆管闭塞和消失ERCP发现肝内外胆道闭塞，串珠样改变外科治疗和肝移植57自身免疫性胆管炎Autoimmune Cholangitits (AIC)兼有PBC和AIH表现AMA阴性，但ANA高滴度IgM增

21、高不明显生化改变和病理与PBC相似大量浆细胞浸润无玫瑰样肝细胞及多核细胞浸润治疗：熊去氧胆酸(UCDA)联合激素（515mg/日）自身抗体 AIH PBC PSC AIC一般自身抗体 ANA 抗SMA 80% 20%30% 20%30% + 抗-LKM1 3%4% pANCA 60%90% 1% 60%90% + AMA 90% GP210 _ 10%-41% SP100 _ 20%-30% _ _肝脏相关自身抗体 抗-ASGPR 80% 90% 抗-SLA/LP 30% 抗-LC1 20%25% 注：ANA：(anti-nuclear antibody) SMA：(smooth muscle

22、 antibody) LKM1：I型肝-肾微粒体抗体 (type 1 liver-kidney microsomal antibodies) pANCA：抗中性粒细胞胞质抗体 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受体(hepatic asialoglycoprotein receptor) SLA/LP：可溶性肝抗原(soluble liver antigen) LC1：肝细胞质抗原 (liver cytosolic antigen) 自身抗体比较重叠综合症Overlap SyndromesAIH和PBC：10% 20%

23、AIH和PSC： 2% 8% 儿童AIH和PSC：autoimmune sclerosing cholangitis.10例重叠综合征总结男性1例,女性9例, 确诊时年龄为29-78岁, 平均(50.48.9)岁。所有患者从出现症状至确诊时间平均18个月,最长5年,最短的6个月隐匿性或慢性发病者9例,急性发病者1例。伴随的疾病有类风湿关节炎2例,干燥综合症4例,甲状腺功能亢进1例,骨关节炎1例。 10例重叠综合征总结以黄疸起病者4例, 以瘙痒起病者2例, 以乏力起病者2例,1例患者以自觉口干和眼干起病。2例以瘙痒起病者在瘙痒出现后半年至2年之后,才出现临床黄疸,1例患者黄疸和瘙痒几乎同时出现。

24、入院时临床症状为黄疸10例, 瘙痒6例, 乏力9 例,纳差6例,腹痛2例,关节酸痛4 例,发热2例。体征：黄疸10例，肝大3 例,脾大4 例, 肝掌8例,蜘蛛痣6例，皮疹例。 生化检查入院时10例患者均有血清ALP和GGT，TBIL和 DBIL，ALT和 AST 不同程度升高。有4例病人肝损伤程度重,ALT、AST水平达正常值上限5倍升高，另有5例病人ALP和GGT显著升高，伴有明显血清胆红素升高。2例血小板降低, 6例伴高胆固醇血症,2例伴低蛋白血症。在治疗过程中例病人血清胆红素浓度显著升高且持续不退 10例重叠综合征患者入院时情况病 性 年 病程 ALP GGT TBIL DBIL ALT AST 例 别 龄 年 U/L U/L umol/L IU/L IU/L1 女 29 1 348 257 219 112 323 3452 女 42 1 223 345 209 114 389 3593 女 53 5 365 321 276 146 212 3124 女 56 1 643 465 364 201 112 2305 女 48 2 265 312 78 40 465 5216 女 38 2 298 198 122 56 189 1507 女 44 1 360 265 56 30 76 1228 女 62 9 869 542 361 184 134 1949 女 64 1