环孢素在肾病综合征中应用

1、环孢素在肾病综合征中应用内 容肾病综合征(nephrotic syndrome, NS)概述特点及分类发病机制流行病学预后环孢素在NS中的应用机制探讨微小病变肾病(MCD)局灶节段肾小球硬化(FSGS)膜性肾病(MN)新山地明使用方法NS的特点及分类肾病综合征(Nephrotic Syndrome，NS)是以大量蛋白尿(尿蛋白3.5g/d)、低蛋白血症(血浆白蛋白30g/L)、水肿、高脂血症为临床表现的一组综合征；NS可以是原发性的，是肾脏的某种特定疾病；也可以是继发性的，是某种全身性疾病在肾脏上的表现。无论是原发性还是继发性NS，均表现有肾小球损伤特点，发病原因如下：NS的发病机制生理状态下

2、肾小球毛细血管壁有效地限制血中蛋白质等大分子进入肾小囊，此滤过屏障包括分子及电荷屏障；病理情况下，此屏障发生改变从而导致肾小球性蛋白尿的产生31. Haraldsson B, et al. Physiol Rev. 2008;88:451-87. 2. 何文兵, 刘光陵. 中国全科医学. 2010;13(30):3461-3. 3. 张敬京, 杨霁云. 中华儿科杂志. 2004;42(10):753-5.肾小球基底膜尿液足细胞血液肾小球屏障示意图1有孔内皮细胞内皮细胞表层肾小球滤过率=125ml/min白蛋白=4mg/L血浆流率=700ml/min白蛋白=40g/LNS的致病因素涉及免疫、环境

3、、遗传等，其中免疫因素是主要的致病因素，包括体液免疫机制、细胞免疫机制和肾脏固有细胞参与的免疫机制2NS的流行病学特点Clinical Nephrology; eds: R. Johnson Keddis MT et al. Hospital Physician, 2007不同年龄段，各类型NS在总体NS患者群的比例亚洲成人原发性NS常见病理类型厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害関調査研究班. 日腎会誌. 2011;53(2):78-1221,197例 原发性NS患者肾活检病理类型分析24.8%27.1%7.6%9.3%6.1%2.3%22.8%膜性肾病(MN)膜增殖性肾小球肾炎(型

4、、型)系膜增生性肾小球 肾炎局灶节段性硬化性肾炎(FSGS)微小病变肾病(MCD)新月体性肾炎(急进性肾小球肾炎)毛细血管内增生性肾小球肾炎、肾小球硬化性肾炎，及其他类型NS发病的种族、性别和年龄特点1. /article/244631-overview#a0156 2. 张艳玲, 段惠军. 临床荟萃. 2000;15(23):1104, F003.3. Jennette JC et al. National Kidney Foundation Primer on Kidney Diseases, 2009 美洲印第安人，西班牙裔，非裔美国人NS发病率高于白人1 FSGS在非裔美国儿童中所占比

5、例高于白人儿童1 NS的发生在男性居多(MCD儿童患者男女比例约为2:1，成人男女差别不明 显；MN儿童发病男女比例为1.5:1，成人男女比例接近2)，而狼疮性肾炎多发 生于女性1年龄其他疾病淀粉样变性膜增殖性肾小球肾炎膜性肾病(MN)局灶节段性肾小球硬化(FSGS)微小病变肾病(MCD)其他增殖性肾小球肾炎糖尿病(通常未经活检证实)*蛋白尿3g/d的患者所占百分比(%)3NS的预后- MCD：以自行缓解和反复复发为特点；应用糖皮质激素及时控制蛋白尿，应用抗生 素控制感染，10年生存率可达95%2- FSGS：5年生存率为70%，10年为40%；儿童病例5年有21%进展为肾衰竭，23%有 肾小

6、球滤过功能受损，31%肾功能正常，11%临床完全缓解2- MN：缓慢发展、预后相对较好；未经治疗的成人自然缓解率为20-30%，10年生存率 约为80%21. /article/244631-overview#aw2aab6b2b5 2. 张艳玲, 段惠军. 临床荟萃. 2000;15(23):1104, F003.抗生素出现以前，感染是影响NS患者病死率的一个主要因素1对NS及其并发症的治疗已经大大降低了患病率和病死率，目前NS患者的预后主要取决于导致NS的原因2内 容肾病综合征(NS)概述特点及分类发病机制流行病学预后环孢素在NS中的应用机制探讨微小病变肾病(MCD)局灶节段肾小球硬化(F

7、SGS)膜性肾病(MN)新山地明使用方法CsA治疗NS具有双重作用机制双重作用机制- 免疫机制：选择性、可逆性地抑制IL-2和T淋巴细胞活化(T细胞介导的免疫反应是NS发生机制之一)- 非免疫机制：可能通过影响肾小球的通透性而减少蛋白尿，包括对孔径选择性、电荷选择性及肾小球滤过率的影响Cattran DC, et al. Kidney International. 2007;72:1429-47. Canaud G, et al. Transplantation Reviews. 2010;24:121-8.CsAT细胞足细胞免疫机制非免疫机制B细胞循环因子机制探讨足细胞在肾小球疾病中的地位D

8、Agati VD. Kidney Int. 2008;73(4):399-406.足细胞结构和功能的完整是维持肾小球滤过屏障正常功能的重要条件足细胞主要的骨架蛋白 P-cadherin Nephrin Podocin Synaptopodin -actin 4等足细胞损伤结构完整结构消失可逆持续损伤二次打击不可逆性足细胞应激足细胞剥离或凋亡肾小球硬化滤过膜窗孔机制探讨CsA对足细胞骨架蛋白的稳定作用Faul C, et al. Nat Med 2008;14:931-8. CsA通过抑制足细胞骨架调节蛋白synaptopodin去磷酸化，减少其降解 而稳定足细胞骨架，减轻足细胞损伤Synapt

9、opodinSynaptopodinPCsASyna pto podin肾小球滤过膜完整蛋白尿CaN14-3-314-3-3Cathepsin机制探讨KDIGO原发性肾小球肾炎的治疗初步意见 改善全球肾脏病预后组织()，通过促进和协调世界范围内的大合作，整合已有的相关工作，制定出适用于慢性肾脏病人的临床实践指南，并在世界不同地区加以推广，达到改善全球肾脏疾病患者医疗水准和预后的目的 王伟铭. 中国医学前沿杂志(电子版). 2011;3(2):18-21.成人微小病变肾病反复复发/激素依赖MCD建议口服CTX (2C)对于使用CTX后复发患者或育龄期患者，建议使用CNI类药物CsA 3-5mg/

10、kg/d (2C)建议不能耐受激素、CTX和CNI类药物者使用MMF (2D)激素抵抗MCD对患者进行再评估，是否有其他引起NS的原因 (未分级)考虑进行重复肾活检对于初治的NS患者，推荐采用激素治疗 (1C)建议对大剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药物 (2D)CsA在MCD中的应用王伟铭. 中国医学前沿杂志(电子版). 2011;3(2):18-21.CsA单药或联合激素对MCD完全缓解率达75%以上前瞻性研究：36例入选患者中包括26例新诊断患者，10例复发患者Matsulnoto H, et alIntern Med. 2004;43:668-73 CsA剂量为2-3m

11、g/kg/d，血药浓度维持在150ng/ml以下，治疗12个月，每2个月减量25mg直至停药 平均观察43个月后，CsA单药组42%患者无需进行药物治疗，CsA联合激素组66.7%患者无需进行药物治疗020406080完全缓解率 (%)75%100100% CsA单药 n=12CsA+激素 n=12激素 n=1292%CsA在MCD中的应用基线复发6例基线复发2例基线复发2例CsA联合激素更快更有效缓解复发型MCD前瞻性、随机、平行、开放性研究：52例使用激素治疗后首次复发的成年MCD患者疗效结果Aya Eguchi, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;

12、25:124-9.CsA在MCD中的应用CsA+泼尼松组：CsA C2为600-800ng/ml，平均剂量；泼尼松起始剂量泼尼松单药组：起始剂量，每4周减量10mg直至剂量减至10mg泼尼松 n=26CsA+泼尼松 n=262周患者完全缓解率 (%)76.9%42.3%020406080100p0.0513.120.50510152025至完全缓解的时间 (天)0.51.8012 2周24小时尿蛋白 (g/d)p=0.02p=0.006CsA联合激素对儿童激素抵抗性MCD有效率达93.8%对照研究： CsA和CTx在28例儿童激素抵抗型MCD中的疗效比较CTx：500mg/m2，1次/月，连续

13、6-8次，累积量150 mg/kg；CsA：部分为CTx无效后转为CsA治疗，初始剂量3-5mg/kg/d，维持血药谷浓度100-200g/L，起效6-9个月减量，1年后1-3mg/kg维持血药谷浓度在40-70g/L，总疗程2年。两组均联合泼尼松龙1mg/kg/d，并随后减量，共随访12个月饶佳等. 中南大学学报(医学版). 2007;32:958-63p0.0593.8%36.3%02040608010012个月治疗有效率 (%)CsA n=16CTx n=22CsA在MCD中的应用成人局灶节段肾小球硬化推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者：临床表现为肾病综合征的，特发性FSGS患者

14、 (1C)FSGS初始治疗建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg/kg(最大剂量为80mg)或隔日2mg/kg(最大剂量为120mg) (2C)建议使用大剂量激素，至少4 周；若耐受最长16周，或直至获得完全缓解 (2D)获得完全缓解后，建议在3-6个月内激素逐渐减量 (2D)对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者，精神疾病和严重骨质疏松症患者)，建议CNI作为一线治疗选择 (2D)激素抵抗性FSGS建议CsA 3-5mg/kg/d，分两次服药，至少使用4-6个月 (2B)如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量 (2D)CsA在FSGS中的应用

15、王伟铭. 中国医学前沿杂志(电子版). 2011;3(2):18-21.CsA联合激素对激素抵抗性FSGS有效率近70%Cattran DC, et al. Appel GB. Kidney Int. 1999 Dec;56(6):2220-6.一项前瞻性、单盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，49例强的松1mg/kg/d治疗8周后蛋白尿未缓解的激素抵抗型FSGS患者随机分为CsA组(CsA+小剂量强的松，n=26)和安慰剂组(安慰剂+小剂量强的松，n=23)，治疗26周，平均随访200周治疗药物剂量：强的松，最大日剂量15mg，26周后递减，4周减为原剂量1/3，8周停药；，26周后递减，4周

16、停药CsA在FSGS中的应用安慰剂 (部分缓解)CsA (部分缓解)CsA (完全缓解)49例激素抵抗性FSGS患者的随机对照研究p0.001p0.0512 26 52 78 104 (周)缓解率 (%)020408060CsA联合激素显著降低激素抵抗性FSGS患者肾功能恶化危险达70%Cattran DC, et al. Appel GB. Kidney Int. 1999 Dec;56(6):2220-6.一项前瞻性、单盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，49例强的松1mg/kg/d治疗8周后蛋白尿未缓解的激素抵抗型FSGS患者随机分为CsA组(CsA+小剂量强的松，n=26)和安慰剂组(安

17、慰剂+小剂量强的松，n=23)，治疗26周，平均随访200周治疗药物剂量：强的松，最大日剂量15mg，26周后递减，4周减为原剂量1/3，8周停药；，26周后递减，4周停药CsA在FSGS中的应用Ccr降低50%的患者比例 (%)(周)p20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级)对初始治疗方案抵抗IMN的治疗，如对以烷化剂为基础的初始治疗方案抵抗者， 建议使用CNI治疗 (2C)CsA在MN中的应用王伟铭. 中国医学前沿杂志(电子版). 2011;3(2):18-21. 推荐表现为NS (1C)且具备以下条件之一的MN患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂 治疗： - 至少经过6个月的

18、降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续4g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降 趋势 (1B) - 存在NS相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状 (1C) - 6-12个月内血清肌酐升高30%，但估算肾小球滤过率不低于2，且上述改变非 NS并发症所致 (2C)CsA可有效缓解高危MN患者肾功能Cattran DC et al. Kidney Int. 1995 Apr;47(4):1130-5. 前瞻性、安慰剂对照研究：CsA有效改善进行性MN患者肾功能64例MN患者 (近期(24个月)活检证实，蛋白尿1g/d，18-65岁)经过限制蛋白饮食密切随访12个月后，17例进展性MN (Ccr下降8

19、ml/min，以及持续NS范围的蛋白尿)患者随机分为CsA组与安慰剂组治疗12月。CsA剂量，维持谷浓度110-170ug/L安慰剂，n=8Ccr斜率 (ml/min/月)CsA，n=9Ccr斜率 (ml/min/月)治疗12月后，Ccr斜率的改变分别为CsA组 +2.1 vs. 安慰剂组，CsA在MN中的应用CsA联合激素可有效缓解激素抵抗性MN前瞻性、单盲、随机对照、多中心研究：比较CsA或安慰剂联合激素对51例激素抵抗性MN患者的疗效Cattran DC et al. Kidney Int. 2001 Apr;59(4):1484-90. 020406080缓解率 (%)75%21.7%

20、13%39.3%46.4%13%265278周CsA组 n=28安慰剂组 n=23，目标谷浓度125-225mg/L；泼尼松，最大剂量15mg，26周后逐渐减量停药，平均随访78周CsA在MN中的应用CsA联合激素较细胞毒药物联合激素治疗MN更高效安全回顾性研究：CsA或细胞毒药物联合激素对MN(肾功能良好，平均基线Scr为1.10.5mg/dl)的疗效与安全性比较Goumenos DS, et al. Am J Nephml. 2007;27(3):226-31.CsA起始为2-3mg/kg/d，调整维持药物谷浓度为1g/L达18个月，然后以月的速度在6个月内减量，同时联合甲泼尼龙起始口服，

21、12个月渐减量至4mg/d；细胞毒药物组予甲泼尼龙1g/d静脉注射，共3d，续以0.4 mg/kg/d口服，分别于第1、3、5个月进行，苯丁酸氮芥或则于第2、4、6个月给药。完全缓解：蛋白尿，部分缓解：蛋白尿CsA组 n=46 细胞毒药物组 n=3185%55%020406080100完全+部分缓解率 (%)严重不良反应需停药发生率 (%)4%10%0246810CsA在MN中的应用CsA治疗特发性NS之17年文献荟萃分析通过MEDLINE，ACP Journal Club，AHRQ计算机检索系统检索1987-2003年的相关文献7篇，采用加权百分率法进行荟萃分析 治疗期间CsA对不同病理或临

22、床类型的缓解率： 微小病变型(75.36%)显著高于局灶节段硬化型(44.83%)，激素依赖型(82.74%)显著高于 激素抵抗型(48.74%)，但停止治疗6-10个月后不同病理或临床类型的缓解率无明显差别。治疗期间 缓解率 (%)73.42%14.29%020406080停止治疗12-21个月后 缓解率 (%)38.36%9.23%10203040CsA组 对照组(治疗方案中无环孢素等细胞毒性药物)n=79n=70n=73n=65马祖祥等. 中国实用儿科杂志. 2005;20(5):307-10.0新山地明(环孢素软胶囊)用法用量为缓解NS症状，推荐剂量为：成人5mg/kg/d，儿童6mg/kg/d，分2次口服。对肾功