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文档简介

1、tumor DNADistinct biological subtypes and patterns of genomeevolution in lymphoma revealed by circulatingSci. Transl. Med . Nov 2016IF: 16.3背景.弥漫大 B 细胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL) 是非霍 奇金淋巴瘤(NHL)中最为常见的类型。治愈率高,但是 30-40%的患者仍会复 发;.目前缺乏有效方法对患者进行 风险分级评估并指导治疗。COO分类法 的临床应用潜力巨大,但是基于组织的分子表达水平检测具有

2、局限性;发生中心 B 细胞样(germinal center B cel I-like, GCB) DLBCL活化 B 斑胞样(activated B cd Hike. ABC).对于由滤泡淋巴瘤(Follicular Lymphoma, FL)转化而来的DLBCL ,缺乏准 确的转化预测指标。ctDNA :无创连续方法. Panel 设计:recurrent SNV Indel;breakpoints (BCL2, BCL6, MYC IGH);重链可变区IgVH &重链连接簇IgJH.样本信息患者92例:76 DLBCL (初诊/复发)+ 12 FL + 4其它组织?S检76份:76 DL

3、BCL血浆144份:45治疗前+ 99治疗后结果技术表现A Ttimorperag m 二了后立田鹏Df G3*LiIIeLiI. Jll.llllhlll IlllillLUl J II h .IblLll.lL Li.aLJ H _ _ ; 1 -H&M4hH 守AH5 再属rwIHKjF raCJtmrrmtjTsaCACW*-dwSrriTF E*.E#耳Mmxin 7 p:ih*!-nli1-wir i)T-kvriMutf.Kit-啊白U 皿0 hMdHnmiH100%的月中瘤组织中检测到体细胞变异,中位突变个数为134;与Fish相比,translocation的检出灵敏度为 8

4、9% Fi7PZJir s:xri-.r r r-r:|t3鼻耳:ao-c r:二” .二二1 一二:一l1 ?/. 一二 工!:i,fM hflnfctuEGrB&smai 但f 羯口J 11 0|冲 MhGEniL; CcnceutiatiQiif of ctDNA eie pressedinhaploid gcnouie equivalenn per mLhG E/m L =AF * ctDNA i! p jj/ni L)33血浆中能检出组织中91%的driver突变;52%的组织Non-driver突变能在血浆中检测到;检出率与分期和 ctDNA浓度(黑色三角)有关:当ctDNA浓度大

5、于 5hGE/mL时,血浆中能检出至少一个 SNV;基于CAPP-seq的ctDNA检测能够反应月中瘤组织的分子特征结果 监测DiKHMilRM4*PS*PDTumor Prnatrmrt 州Ptyiwvg rlDNA Mkht1W-),一mH T S , -ymphoma 口MA moleculM m一IgHTS: loimiMiogfiubulm mgh-mroughout sequencingCAPP-seq的灵脓度优于IgHTSi对三例服用依鲁替尼的患者进行疗效监测,其中2例患者的ctDNA检测到BTK的耐药突变,相邻的BTK突变显示趋同的进化方式-6217T jmc?r Mirpes

6、PET.CTPET CT PETCT工二*上二Dvyfl frexn fil 124 T66 222 271 439 572 fiB 二 loriJiiniDPlasma sanptesMdjh AF 8rxC4S1S A. Tf Ems牝.of SFKC4S1S I re&jslance mulAticrw育可 flCiV-工 7二w s基于CAPP-seq的ctDNA检测能够实时监测月中瘤的克隆进化和分子耐药结果 预后疗前的ctDNA浓度与DLBCL预后相关的3个信床指标LDH. MTV和Ann Aibor分期均显著免关CovariatpnFndpoinTP (Univariate)P (

7、Multivariate)ctDNA cone.PF50.0036。订(hGE/mL)OS0350.82ctDNA可以作为一个独立的预后指标结果复发对来自11名患者的30个CR期血浆和8个复发血浆进行CAPP-seq检测TnMEment laled: br3inRadiogr-xpiw: OjAcotkEfDfrtAMiwM 1CRl Mbm*|woo w二|也|_茂久勘& 见典卜研p * A O 就40200 T勺*史4M型口 Rd FP= OOOD3zF 匚占EmM KVN pfrt aft9r tng4rtwr4 愀.11Q)Othi*Et pMJKvfldfHr wsiHir r =

8、1%1n 2Mn 308 4000 MX口3,fltom nd M gopy73% (8/11)的患者复发前能检测到ctDNA ;首次检测到MRD距离临床复发平均时长188天;CAPP-seq的MRD检出率高于IgHTS两倍;疗后ctDNA阳性患者的PFS显著短于ctDNA阴性患者基于CAPP-seq的ctDNA能够改善MRD检测和提前预测复发结果一一分型从以往研究中筛选出23个基因以及该基因在不同类别中的突变频率FrEq/Eficy e ABC旧曲小与 Frequency in GCB0 1篱 MU7 343 t,BCW时火2口36:dpiyi5K U.iUh/SUXH承川:,VLWM心”。

9、稠 3,7Air5* m rAiMiuii run|Mewlona-uiD|配LB MAflM山伸j| IIwwtarrteru b她I央传阕uh;通日NLCCKJMuUbnU U伯17世MiAmfiii.DiD1Zt MwlntioD,-n?T|SEJ Mtfflfign口加(AmQrA MuUIkmitST-MLf2V Wjuhot而.VBKLl1 DH 力0:11也 SlAK MtdaUcn/ 6*TMH mas 1 题 /IMn i r U1 . d Hr 0 g a囤 a曲 n心刑 口,蛔 3-M2SI幅NV:M】T uwC,9*lM3 -自 CUFmExMmU .: M;IlJ.l

10、MU 金岫/峥ri电aLJ MCD fB MutfllunD.mJ cflPW hiirtatrr卬MWd* ,柏Eh4 MITQ i?Q|JfDUT Miri95丁/*心.Mlp ir*0 tJMQb2U 13FFWOHMHtflfi.:龌了MXCMlUtiMoi7整u i riUkukHi一期:itKtMfi;: Oft+ 1W Wwttwi;疔Htl.-ftM GM* *同E根据样品的突变频谱,通过 Bayesian方法分别计算归属ABC和GCB类别CAPPSeqdsssificaijon心OMrtpp 口 F 8Q 86 ddTOPalient tumo sartipJ&s (rt =

11、 76)的可能性并完成分类。Hns algorithm dassi If cation与临床分类的一致性接近到80%CPP-Seq如一 GCB (fl = 2t)Nan-GCB i.fl = ?4)融mp帕typeFTPHR (STS Qi,Hjnw500 003Q.炉 0.42,0.M)Plasma25O.tt2O.47 40.25-0.8)CAPP- Srq clatuher prugncnilc pe他nmancu 酒 prkray DL8CL: PFS ham ctiunosl10002C003000口ys tram dgnoisTumcr-de fined GCENon心C8HubT

12、ypa m h 247? 17* f 3U6PJ0-XT840,GCBn , 21段 Non-GCB 17)01F*1 ”i-f010W2000 MOODays from &i3ggi1值Plasmadermtd subtype 一 GOB基于CAPP-seq的COO分类比Hans algorithm万法更能体现 GCB与非GCB类型的预后差异;血浆和组织的分类一致性达到88%ctDNA在DLBCL分型方面具有应用前景结果病理转化出展医惨的痴沮淋巴瘙FL会在没有警觉的情况不转化学卡茶性曲DLBCL假说,想时的肿痛坦鲂基因烈谱比皎,能够鼻示耨理转化的口瓯就分子特在三Ifli FL vi tFL

13、(n = r: v: : . ? ? : ,:i;巾=12);DI.rsDLHCi (retaimdrafiKtory)(a = 7)对脚浦俎加2的分析能烤有俄国 分三种猛鹿集型F区化的M蛔1FLT呈现最大 的进优距离,基因郎基祥也与廿原的时W和 箫疗史无关P-0.03Biapay-hva trsnalormation prediction 3 1610 u s 互 drKcq 夏- 1 - 1 lu T- - 1 laaxs承群d醺21 i 1 1. 1 1 1 k百萝-Id dnfiMrrOL6CLntFL- 向PPV NPVJransfwming vs. non*translorming FL (n = 21)03%89%91%00%Sn, f?nsitiviry; Sph specificity;PPV positive preictive aiue; NPA nesahve predictive ralue.随访期血浆能够以更高比率的新增突变区分tFL ;ctDNA浓度能够从ntFL中区分tFL和rrDLBL ;通过logistic回归建模和leaveone-out交叉验证,血浆区分tFL和ntFL 的灵敏性和特异性分别达到83%和89%。diagnosisDaysORituximabtFL diagnosisSot id drrie: mmoc bK甲s 庭已Da

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