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文档简介
1、癫痫的新分类标准和治疗进展分析癫痫的国际分类标准 International League Against Epilepsy (ILAE)背景(一)目前国际通用的分类 1981年,ILAE的癫痫发作的分类 1989年, ILAE的癫痫和癫痫综合征的分类临床实践中,部分病例不能归入上述两分类中的任何一种 中华神经科杂志,2001,34:197189.背景(二)1997年7月,ILAE对分类系统进行考察和修改成立了分类和术语工作组,分为四个工作小组: 对发作是症状的描述 发作类型 综合征与疾病 损伤癫痫性发作患者和癫痫患者的诊断建议方案5个核心核心1:发作期症状学,根据发作时症状学描述性术语词汇对
2、发作时症状进行详细的不同程度的描述。核心2:发作类型,根据发作类型表确定患者的发作类型。如可能应明确在大脑的定位;如为反射性发作,需要指明特殊的刺激因素。核心3:综合征,根据已被接受的癫痫综合征表进行综合征的诊断。应理解有时这种诊断是不可能的。核心4:病因,如可能根据经常合并癫痫或癫痫综合征的疾病分类确定病因,遗传欠缺,或是症状性癫痫的特殊病理基础。核心5:损伤,这是非强制性的,但时常是有用的诊断的附加指标,根据WHO ICIDH-2损伤的分类制定标准。核心 1标准描述性术语关键术语的定义(一)癫痫发作类型:一个独特的病理生理机制和解剖基础所表现的发作性事件。这是一个具有病因、治疗和预后含义的
3、诊断。(新概念)癫痫综合征:由一组体征和症状组成的特定的癫痫现象。它涉及的不仅仅是发作类型,例如额叶发作本身不构成癫痫综合征。(修订的概念)癫痫性疾病:具有单一的、独特的、病因明确的病理状态。因此,进行性肌阵挛癫痫是一个综合征,而Unverricht-Lungdborg是一种疾病。(新概念) 关键术语的定义(二)癫痫性脑病:癫痫性异常本身造成的进行性脑功能障碍。(新概念)良性癫痫综合征:一种易于治疗,或不需治疗,不留后遗症的癫痫综合征。(澄清的概念)反射性癫痫综合征:全部癫痫性发作都是由一定的感觉刺激所诱发的综合征。同时由自发性发作的全面或局灶性癫痫的反射性发作应归于癫痫发作类型。单一的反射性
4、发作也可见于不需诊断为癫痫的情况。在特殊情况下(如发热或酒精戒断)诱发的发作不属于反射性发作。(修订的概念)关键术语的定义(三)局灶发作和综合征:代替“部分性发作”和“部位相关性综合征”。(修订的术语)单纯和复杂部分性癫痫发作:这些术语不在推荐使用,也不用其他名词代替。可能的情况下描述单次发作中的意识障碍情况,但不再用来对特殊发作类型做出分类。(新概念)关键术语的定义(四)特发性癫痫综合征:除了癫痫没有大脑结构性损伤和其他神经症状和体征的综合征。(未做修订的术语)症状性癫痫综合征:癫痫性发作是由大脑一个和多个可证实的损伤引起的综合征。(未做修订的术语)可能的症状性癫痫综合征:为隐源性癫痫的同义
5、词,但更倾向于用这个词。指被认为是症状性癫痫综合征,但目前病因未明。(新术语)核心 2癫痫发作类型详细的描述癫痫发作类型自限性发作类型全面性 、局灶性持续性发作类型反射性发作的刺激因素自限性发作类型强直阵挛发作(包括开始于阵挛期或肌阵挛期的变异型)阵挛发作 没有强直成分 有强直成分典型失神发作不典型失神发作肌阵挛性失神发作强直发作痉挛(spasms)肌阵挛发作眼睑肌阵挛(eyelid myoclonus) 不伴有失神 伴有失神肌阵挛失张力发作负性肌阵挛(negative myoclonus)失张力发作全面性癫痫综合征中的反射性发作全面性发作(generalized seizures)自限性发作
6、类型局灶性感觉性发作 表现为简单的感觉症状 表现为经验的感觉症状痴笑发作(gelastic seizures)偏侧阵挛发作继发全面性发作局灶性癫痫综合征中的反射性发作局灶性运动性发作 表现为单纯阵挛性运动症状 表现为不对称强制性运动发作 表现为典型(颞叶)自动症 表现为过度运动自动症 表现为局灶性负性肌阵挛 表现为抑制性运动发作局灶性发作(focal motor seizures)持续性发作类型 全面性癫痫持续状态全面性强直阵挛性癫痫持续状态阵挛性癫痫持续状态失神性癫痫持续状态强制性癫痫持续状态 肌阵挛性癫痫持续状态局灶性癫痫持续状态Kojevnikov部分性持续性癫痫持续性先兆(aura c
7、ontinua)边缘性癫痫持续状态(精神运动性癫痫持续状态)伴有轻偏瘫的偏侧抽搐状态反射性发作的刺激因素 视觉刺激 闪光:如可能说明颜色 图形 其他视觉刺激思考音乐进食躯体感觉本体感觉阅读热水惊吓操作核心 3癫痫综合征和相关情况癫痫综合征 婴儿儿童特发性局灶性癫痫良性非家族性婴儿惊厥伴中央颞区棘波的良性儿童癫痫早发性良性儿童枕叶癫痫(Panayiotopoulos型)迟发性儿童枕叶癫痫(Gastaut型)癫痫综合征 家族性(常染色体显性遗传) 局灶性癫痫良性家族性新生儿惊厥良性家族性婴儿惊厥常染色体显性遗传夜间额叶癫痫家族性颞叶癫痫病灶多变的家族性局灶性癫痫癫痫综合征症状性(或可能为症状性)
8、局灶性癫痫边缘叶癫痫(limbic epilepsies) 伴海马硬化的颞叶内侧癫痫 根据特定病因确定的颞叶内侧癫痫 根据部位和病因确定的其他类型新皮质癫痫 Rasmussen综合征 偏侧抽搐偏瘫综合征 根据部位和病因确定的其他类型 婴儿游走性部分性发作癫痫综合征 特发性全面性癫痫良性婴儿肌阵挛癫痫肌阵挛站立不能发作性癫痫儿童失神癫痫肌阵挛失神癫痫 不同表型的特发性全面性癫痫 青少年失神癫痫 青少年肌阵挛癫痫 仅有全面性强直阵挛发作的癫痫癫痫综合征 反射性癫痫特发性光敏性枕叶癫痫其他视觉敏感性癫痫原发性阅读性癫痫惊吓性癫痫癫痫综合征癫痫性脑病(癫痫样异常可能导致进行性功能障碍)婴儿早期肌阵挛性
9、脑病大田原(Ohtahara)综合征West综合征Dravet综合征非进行性脑病中的肌阵挛状态Lennox-Gastaut综合征Landau-Kleffner综合征(LKS)慢波睡眠中持续棘慢复合波的癫痫(不含LKS) 癫痫综合征 进行性肌阵挛癫痫见具体疾病有癫痫样发作但不需诊断为癫痫的情况良性新生儿惊厥高热性惊厥反射性发作酒精戒断性发作药物或其他化学物质诱发的发作外伤后即刻或早发性发作单次发作或单次簇性发作极少发生的重复性发作核心 4癫痫的病因核心 5癫痫的损伤程度根据世界卫生组织(WHO)ICIDH-2功能和残障的估计分类标准制定现正在进行中癫痫治疗的新进展癫痫治疗在过去十年中较大的进展癫
10、痫诊断的新的仪器设备的问世, 如VEEG抗癫痫新药在临床越来越多的使用癫痫外科定位及术前评估的完善和手术治疗生酮饮食 Karceski S, Morrell M, Carpenter D. The Expert Consensus Guideline Series: Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.合理选择抗癫痫新药抗癫痫药物的发展191218511938196319661990UK主要新型抗癫痫药物 AAN 2004化学名英文简写商品名商品名英文加巴喷丁GabapenlinGBPNeutotin拉莫三嗪Lamotrig
11、ineLTG利必通Lamictal托吡酯TopiramateTPM妥泰Topamax奥卡西平OxcarbazepineOXC曲莱Trileptal替佳宾TiagabineTGBGabitril左乙拉西坦LevetiracetamLEVKeppra唑尼沙胺ZonisamideZNSZenegan非氨酯FelbamateFBMFelbatol抗癫痫药物的抗痫谱Loscher W.Basic pharmacology of valproate: a review after 35 years of clinical use for the treatment of epilepsy. CNS Dru
12、gs 2002;16(10):669 Elger CE, et al. Aggravation of focal epileptic seizures by antiepileptic drugs. Epilepsion 1998;39(53):S15-8SyndromesSeizure typePHBPHTCBZOXCLTGTPMGBPESMFocal epilepsies and syndromesGeneralised epilepsies and syndromesSymptomatic and idiopathicSymptomatic and idiopathic consciou
13、sness impairment secondary generalisationTonicAtonicGTCSMyoclonicAbsencesIndicatedDepakineLTG can worsenmyoclonic seizuresVPAAEDs作用谱 抗癫痫药的选择发作类型首选单药治疗其他对此型发作有效的药物*全面性 强直阵挛 VPA、 PHT、 CBZCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM、 TGM、 TPM、 VGB 失神VPA、 ESM AZM、 CLB、 FBM、 LTG 、TPM 肌阵挛VPAAZM、 CLB、 CBZ、 FBM、 LTG、 TPM 失张力VPAC
14、LB、 FBM、 LTG、 TPM部分性 单纯、复杂CBZ、 VPA、 PHTCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM 有/无继发全面性TGB、 TPM、 VGB综合征 良性外侧裂癫痫VPACBZ、 CLB、 GBP、 PHT JMEVPACLB、 LTG、 TBM LGSVPACLB、 CZP、 FBM、 LTG、 TPM、 VGB WESTACTH 、VPA、 TPMCLB、 CZP、 LTG、 VGB *按字母顺序排列,JME:青少年肌阵挛癫痫,LGS:LENNOX-GASTAUT综合征,WEST:婴儿痉挛,ACTH:促肾上腺皮质激素,AZM:乙酰唑胺,CBZ:卡马西平,CLB:氯巴
15、占(氧异安定),CZP:氯硝西泮,ESM:乙琥胺,FBM:非胺酯,GBP:加巴喷丁,LTG:拉莫三嗪,PB:苯巴比妥,PHT:苯妥英,PRM:扑米酮,TGB:噻加宾,TPM:托比酯,VGB:氨己烯酸,VPA:丙戊酸。拉莫三嗪(Lamotrigine,Lamictal)机 制 抑制神经元膜的电压依赖性钠通道,抑制兴奋性氨基酸(谷氨酸及门冬氨酸)的释放,弱的GABA释放作用。适应证 部分性发作、继发GTCS、Lennox-Gastaut综合征,不典型失神发作。 还能预防偏头痛和治疗双相精神病。拉莫三嗪药动学 口服吸收好,生物利用度98%,线性动力学,t1/2 2530 h,与VPA同用时延长1倍,
16、与CBZ或PHT同用t 1/2 缩短一半。拉莫三嗪缺 点 加量期长(68周),与VPA同用易引起皮疹;会加重肌阵挛性发作,甚至引起肌阵挛性状态。拉莫三嗪加巴喷丁(gabapentin,Neurontin)机 制 与内源性氨基酸竞争载体;在脑内诱导GABA合成;调节Ca或Na通道;诱导5-HT产生;抑制单胺神经递质释放。适应证 部分性发作、继发GTCS 还可止痛(多发性硬化、糖尿病性神经病、带状疱疹、偏头痛)及解除多发性硬化痉挛等。加巴喷丁药动学 口服吸收快,线性药动学,不和蛋白结合,不诱导肝酶,肝中不代谢,经肾在尿中排出加巴喷丁优点 与其他AEDs无相互作用,安全性和耐受性好,毒副反应少。 缺
17、点 会加重失神及肌阵孪性发作加巴喷丁托吡酯(topiramate,Topamax 妥泰)机制 阻滞电压依赖性钠通道;增加GABA介导的抑制作用;抑制兴奋性氨基酸的激动作用。还有轻的钙离子阻断及碳酸酐酶抑制作用。适应证 部分性发作继发GTCSLennox-Gastaut综合证West综合证青少年肌阵挛性癫痫 还能治双相精神病、丛集性头痛托吡酯药动学 吸收好、生物利用度高、血浆蛋白结合少、线性药动学、t 长,相互作用少(单向相互作用)。托吡酯优点 疗效好,相对广谱,药动学好(无酶诱导,t 长,相互作用少)多重作用机制缺点 加量快时可致认知障碍及神经毒性肾结石发生率高托吡酯Levetiracetam
18、(Keppra)机制 不明。在毛果芸香碱及海人酸诱发的发作,以及杏仁核点燃模型中均很有效,提示能对抗部分性及全身性发作。 Keppra对超强电休克及戊四氮发作两种标准筛选模型无效,提示其机制异于其他有效AEDs,使它对别的AEDs无效的难治性癫痫可能有效Levetiracetam 从海马体内及体外痫性活动纪录显示,其能抑制爆发点燃,然不影响正常神经元兴奋性,提示其选择性阻止超同步及发作活动传布。Levetiracetam适应证 部分性发作及全身性发作。Levetiracetam药动学 吸收快而全,进食不影响其生物利用度,为线性药动学。 t 为6-8h,肾功损害者及老年人延长。日用多剂2天后即达
19、稳态。蛋白结合率低(10%),不被细胞色素P450酶代谢,无代谢产物,66%以原形从肾排出。相互作用少Levetiracetam剂 量 Keppra为250mg,500mg及750mg片剂,初量500mg日2次即可为有效量,最大3000mg/dLevetiracetam副反应 为CNS方面反应,主要是嗜睡、乏力、头昏,还见上呼吸道感染。另见疲乏、协调困难、行动异常、激动、焦虑、不安、抑郁、幻觉、健忘、情绪不稳、麻木、纳差、共济失调、步态异常等。Levetiracetam唑尼沙胺(zonisamide,Excegren)机制 阻滞钠通道及T型钙通道。适应证 部分性及GTCS。也可治继发GTCS,
20、失张力性、不典型失神及肌阵挛性发作唑尼沙胺药动学 吸收好,生物利用度高, t 27h,非线性药动学。唑尼沙胺奥卡西平(oxcarbazepine) 为CBZ的10-酮基衍生物。作用机制和临床指征同CBZ。药动学 口服吸收完全,生物利用度96%, t 仅1-2h,故达稳态快,其单羟衍化物t 较长,为线性药动学。无药物代谢自身诱导及极少药动学相互作用。奥卡西平如何选择新型抗癫痫药物作用机制疗效(特别是临床试验结果)药代动力学特点不良反应抗癫痫药物的作用机制细胞膜离子通道GABA受体兴奋性氨基酸针对原发性癫痫的致病基因及/或相关蛋白?抗癫痫新药的疗效Elferink AJA, Van Zwieten
21、-Boot BJ. Br Med J 314:603, 1997036912151821LamotrigineGabapentinZonisamideTiagabineVigabatrin TopiramatellllPatients (N), 95% CIl9.23.33.89.17.46.7lPatients Needed to Treat to Expect One Patient with 50% Reduction in Partial Seizures新AEDs的药代动力学参数AED蛋白结合率%清除T1/2(h)清除部位临床意义GBP04-6肾,100%剂量依赖性吸收LTG5515
22、-30肝,90%酶诱导性AED增加其清除酶抑制性AED降低其清除代谢产物无活性TPM9-1715-23肾, 40-70部分肝脏代谢,酶诱导剂促进其代谢,代谢产物无活性LEV06-8肾,66%非肝代谢,代谢产物无活性OXC404-9肝,70%MHD为其主要活性代谢产物TGB964-7肝,98%经氧化代谢为无活性代谢产物ZNS40-6024-60肝,70%诱导性AED使其清除增加New Antiepileptic Drugs Dosing Convenience每日1-2次lamotriginelevetiracetamoxcarbazepinetiagabinetopiramatezonisam
23、ide每日3次felbamategabapentin抗痫药物的选择 综合考虑疗效及药代动力学参数相对理想相对不理想广谱VPA,TPM,LTG,CBZ,GBP,TGB每日2次给药TPM,LTG, ZNS, OXCCBZ,GBP药物相互作用GBP,LEV,TPM,LTG,OXCCBZ,PHT,VPAAEDs常见和重要副作用药物剂量依赖性特发性慢 性CBZ和OXC复视,头昏,困倦,恶心,不稳/共济失调皮疹低血NaPHT行为改变,头昏,头痛,不自主运动,恶心,镇静,不稳皮疹,自身免疫病行为改变,小脑综合征,皮肤毛发改变,牙龈增生,反应迟钝,代谢性骨病等VPA行为改变,镇静,不稳皮疹,急性肝衰竭,急性胰
24、腺炎,急性血小板减少行为改变,出血凝血障碍,胃刺激,脱发,高血氨,震颤,体重PB和PMD行为改变,头痛,恶心,镇静,不稳恶液质,皮疹行为改变,智力迟钝,代谢性骨病,情感改变,镇静GBP头昏,乏力,嗜睡?体重LTG共济失调,复视,头痛,行走不稳皮疹(严重)?情绪TGB疲劳,头昏,乏力,神经质,震颤,头痛?TPM无力,头昏,头痛,困,共济失调,认知?肾结石,体重(?)VGB镇静,不稳急性行为障碍,精神错乱,精神病,皮疹行为改变,精神错乱,精神病,镇静,体重新AEDs的不良反应(AAN 2004)AED严重副反应一般不良反应GBP无体重增加,水肿,行为改变LTG皮疹,包括SJS和毒性表皮坏死;肝肾衰
25、;DIC;关节炎Tics(esp. 儿童),失眠TPM肾结石,开角型青光眼,少汗代酸,体重减轻,言语障碍OXC皮疹,低血钠症(esp.老年人)无(?)TGB木僵或棘波木僵无力ZNS皮疹,肾钙化,少汗激惹,光敏,体重减轻LEV无激惹,行为改变伴发疾病对AEDs不良反应或药代动力学的影响(AAN 2004)传统AEDs新AEDs代谢障碍增加肝毒性危险VPA增加低钠血症危险CBZOXC低蛋白血症时药物游离成分PHT,VPA肾脏疾病影响药物代谢PBGBP,LEV,TPM肝脏疾病影响药物代谢CBZ,PHT,VPALTG,ZNS,OXC,TGB抗癫痫药物的选择 基于安全性的考虑 (AAN 2004)相对理
26、想相对不理想皮疹(过敏)GBP, LEV,TPM, VPALTG, OXC,CBZ, PHT, PB肝损害TPM, GBP , LEVCBZ, PHT, VPA 体重增加TPMVPA, GBP妊娠LTG,CBZVPA,PHT新型抗癫痫药物的加量速度DrugTitration SpeedfelbamateSlow to avoid CNS ADRgabapentinRapid is OKlamotrigineSlow to avoid rashlevetiracetamRapid is OKoxcarbazepineRapid is OKtiagabineSlow to avoid CNS AD
27、RtopiramateSlow to avoid CNS ADRzonisamideSlow to avoid CNS ADR癫痫治疗指南USA AAN (American Academy of Neurology)& AES( American Epilepsy Society)Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new onset epilepsy(May 2004)Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I
28、I: Treatment of refractory epilepsy (May.2004)UKNICE( National Institute for Clinical Excellence) Newer drugs for epilepsy in adults; Mar . 2004 Newer drugs for epilepsy in children Mar . 2004 EUROPEANEUCARE( European Concerted Action and Research in Epilepsy) European White Paper on Epilepsy(Epilep
29、sia, 44(Suppl.6):1,2003)Neurology. 2004,62(8):1252-1260 Neurology. 2004,62(8):1261-1273AAN对新型抗癫痫药物用于新诊断癫痫的指南药 物单药治疗新诊断部分性和混合性癫痫患者新诊断的失神患者加巴喷丁YesaNo拉莫三嗪Yesa Yesa托吡酯YesaNo替加宾NoNo奥卡西平YesNo左乙拉西坦NoNo唑尼沙胺NoNo A 此适应证没被美国 FDA批准AAN对新型抗癫痫药物用于难治性癫痫的指南药物添加治疗成人部分性癫痫 单药治疗部分性癫痫 特发性全面性癫痫症状性全面性癫痫儿童部分性癫痫 加巴喷丁YesNoNoN
30、oYes拉莫三嗪YesYesNoYesYes托吡酯YesYes aYes(only GTC)YesYes替加宾YesNoNoNoNo奥卡西平YesYesNoNoYes左乙拉西坦YesNoNoNoNo唑尼沙胺YesNoNoNoNoWelcome to the National Institute for Healthand Clinical Excellence websiteNICE is the independent organisation responsible for providingnational guidance on the promotion of good health
31、 andthe prevention and treatment of ill health. On 1 April 2005 NICE joined with the Health Development Agency to becomethe new National Institute for Health and Clinical Excellence(also to be known as NICE). Clinical ExcellencePublic Health Excellence NICE was set up as a Special Health Authority f
32、or England and Wales on 1 April 1999. Its role is to provide patients, health professionals and the public with authoritative, robust and reliable guidance on current best practice. (.uk/)NICE指南NICE指南 首选药物次选药物单纯部分性发作伴或不伴全身性发作卡马西平丙戊酸钠拉莫三嗪奥卡西平加巴喷丁左乙拉西坦苯妥英替加宾托吡酯复杂部分性发作伴或不伴全身性发作卡马西平丙戊酸钠拉莫三嗪奥卡西平加巴喷丁左乙拉西坦
33、苯妥英替加宾托吡酯National Institute of Clinical Excellence. Available at: .uk/cat.asp?c=20119.Accessed on March 2004.癫痫药物选择指南:基于综合征类型(NICE 2004)综合征一线用药二线用药其他用药避免用药*CAEESM,LTG,VPALEV,TPMCBZ,PHT,TGB,VGBJAELTG,VPALEV,TPM同上JMELTG,VPA,TPMCLB,CZP,LEVAZM同上GTCSWLTG,VPA,TPMLEVAZM,CLB,CZP,OXC,PB,PHT, PRM*VGB局灶性癫痫(隐原或
34、症状)CBZ,LTG,OXC,VPATPMCLB,CZP,GBP,LEV,PHT,TGBAZM,PB, PRM*婴儿痉挛Steroids$ ,VGBCLB,CZP,VPA,TPMNZPBECTCBZ,LTG,OXCVPA,TPMSulthiameBEOP同上同上SMEICLB,CZP,VPA,TPMLEV,StiripentolPBLTG,VGBCSWSCLB,/CZP,ESM, LTG,Steroids$LEV,VPA,TPMCBZ,VGBLGSLTG,VPA,TPMCLB,CZP,ESM,LEVFBMLKSLTG,VPA,Steroids$LEV,TPMSulthiameMAECLB,CZ
35、P,VPA,TPMLTG,LEV癫痫药物选择指南:基于发作类型(NICE 2004)一线用药二线用药其他用药避免用药GTCSLTG,VPA,TPMCBZ,CLB,CZP,LEV,OXC AZM,PB,PHT,PRM*AbsenceESM,VPACLB,CZP,LTG,TPMCBZ,PHT,GBP,TGB,VGBMyoclonicVPA,TPMCLB,CZP,LTG,LEV,Piracetam同上Tonic, AtonicLTG,VPACLB,CZP,LEV,TPMAZM,PB, PRM*Partial (SPS,CPS,SGE)CBZ,LTG,OXC,VPA,TPMCLB,GBP,LEV,PH
36、T,TGBAZM,CZP,FBM,PB,PRM *主要指南的最新趋势NICE (发表日期 : March 2004)主要趋势(一)下列情况开始新药治疗不能从传统抗癫痫治疗中获益由于以下情况不适合传统抗癫痫药治疗属于禁忌症范围与患者正在服用的药物有相互作用(特别是避孕药等)明显能判断该患者不能耐受传统抗癫痫的治疗患者处于准备生育期主要指南的最新趋势NICE (Issue Date : March 2004)主要趋势(二)尽量单药治疗第一次单药治疗失败,换一种药物仍然采取单药治疗(换药过程应谨慎进行)在下列情况下才可考虑联合治疗先后应用两种药物单药治疗仍没有达到发作消失权衡疗效与安全性后,认为患者所受到的利益大于带给他的不利(例如副作用)主要指南的最新趋势NICE (Issue Date : March 2004)主要趋势(三)药物治疗应取得疗效与安全性的最佳平衡Get the balance between effectiveness in reducing seizure frequency and tolerabili
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