托伐普坦(Tolvaptan)药物治疗进展PPT医学课件

1、托伐普坦（Tolvaptan）1目录AVP在心衰中的病理生理 托伐普坦作用机制010203心衰领域中的临床研究结语 042心力衰竭时，心排血量减低、相对有效循环血容量不足不但激活了交感神经激素系统、RAAS系统，也导致AVP释放明显增加，引起了反复的容量负荷过重，因此，去除体液潴留是心衰治疗策略中十分重要的一个组成部分。体液潴留导致心衰患者反复住院3血管加压素(Arginine vasopression，AVP）/抗利尿激素（antidiuretic vasopressin，ADH）血管、心肌、血小板、肝细胞和子宫肾脏集合管AVP_+V1a 受体V2受体 血浆渗透压升高压力感受器 血管加压素

2、II血浆渗透压降低压力感受器钠尿肽个氨基酸的肽类激素 在下丘脑合成从垂体后叶被分泌到血液中有文献报道外周组织如心脏也可分泌AVP 垂体前叶垂体前叶V1b受体4 渗透压 (+1%)血浆中Na+ 离子浓度渗透压-感受器下丘脑垂体后叶血容量 (- 810%)血压 （-1015%）压力-感受器 心房和大血管AVP 释放口渴水摄入自由水增加肾脏集合管自由水重吸收AVP 分泌调节SIADH心衰56Data from 72 subjects with CHF admitted to Omiya Medical Center in Japan.Nakamura T et al. Int J Card. 200

3、6;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加压素水平 (pmol/L)1.74.95.5*13.4*26.9年龄匹配对照组NYHA Class INYHA Class IINYHA Class IIINYHA Class IVAVP升高幅度与心衰严重程度相关P0.05 P0.0014030201007AVP 受体分型和分布受体类型位置作用拮抗剂作用V1a血管平滑肌细胞血小板肝细胞子宫肌层血管收缩心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宫收缩血管放松血糖增高行为控制V1b (V3)垂体前叶ACTH（促肾上腺皮质激素）焦虑Cushing 病V2肾脏集合管

4、的基底细胞膜上血管内皮细胞血管平滑肌细胞将水通道蛋白(APQ2)插入在顶端膜上启动水通道蛋白（APQ2 ）合成VWF 和第8 因子释放血管放松阻止水的重吸收（排水）血管收缩8左心室重构AVPV1aV1aV2血管收缩 后负荷 前负荷H2O 潴留低钠血症疾病进展AVP和心衰的病理生理9托伐普坦（Tolvaptan）是一种口服的选择性V2受体抑制剂，利水不利钠。托伐普坦已被许多研究证实可减少容量负荷、稳定血流动力学、改善低钠血症，且不影响肾功能。其应用已获国内外心衰指南的推荐。10托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同呋塞米 髓袢升枝粗段管腔面托伐普坦集合管血管面11托伐普坦提高血管渗透压改善水肿12 袢利

5、尿剂产生不良结果的机理激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活交感神经系统肾血流和肾小球滤过率下降电解质紊乱13托伐普坦心衰领域主要临床试验ECLIPSE- 单剂量血流动力学ACTIVE 急性心衰, 60天 EVEREST 急性心衰, 2+ 年对神经激素和肾功能的影响一些试验METEOR 慢性心衰, 52周14单次服用托伐普坦后尿量增加和尿渗透压降低单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低尿量增加呈剂量相关性ECLIPSE尿量尿渗透压15单次服用托伐普坦后显著升高血浆渗透压ECLIPSE16单次服用托伐普坦后显著降低肺毛细血管楔压和右心房压ECLIPSE托伐普坦显著降低PCWP和RAP, 但

6、无量效关系降低幅度较血管扩张剂温和，所以没有低血压的副反应178.718.72017.85.413.29.15.501020%N = 80 239 16 53 30 110 41 163 (20%) (22%) (37%) (46%) (51%) (68%)低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者60天死亡率有改善*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张总体死亡率 低钠血症 (Na+ 29 mg/dL) 充血*安慰剂托伐普坦Adapted from Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963 and data on file . p=0.18P .05P .05

7、ACTIVE IN CHFP .0518迄今入组人数最多的临床试验19主要终点：入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分口服托伐普坦 30 mg QD安慰剂QD口服托伐普坦 30 mg QD安慰剂 QD随机化试验 B试验 A中心被分配入试验A 或 B7 日或 出院日住院期间每日访视直至第7日或出院日从2003年10月7日到2006年 2月3日期间4133 pts 入组n=2048n=2085短期临床状态试验设计长期结局试验 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.2048 小时（2年或直至临床终点事件）长期随访评估口服托

8、伐普坦 30 mg QD (n=2072)安慰剂 QD (n=2061)随机化 双重主要终点: 所有原因死亡率改善/非劣效性心血管死亡或心衰住院改善 Gheorghiade, et al. J Card Fail. 2005;11:260-269.因心衰恶化住院联合结局试验设计21主要入选标准入选标准心衰住院 1+) 呼吸困难剔除标准近期或计划进行血管重建或器械植入住院期间ST段抬高心肌梗死卧位收缩压3.5 mg/dLK+ 5.5 mEq/L血红蛋白 9 g/dLGheorghiade M, et al. JAMA. 2007;297(12):1332-1343; Konstam MA, et

9、 al. JAMA. 2007;297(12):1319-1331.22短期：托伐普坦明显改善心衰症状n=1835n=1600n=1595P0.001P=0.02Gheorghiade M,Short-term Clinical Effects of Tolvaptan, an Oral Vasopressin Antagonist, in Patients Hospitalized for Heart Failure. JAMA.2007 Mar 2823所有病因死亡率TLVPLCPeto-Peto Wilcoxon Test: P=0.68TLV 30 mgPLACEBOProportio

10、n Alive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months In Study036912151821242072181214461112 859 589 404 239 972061178114401109 840 580 400 233 95HR 0.98; 95%CI (.87-1.11)Meets criteria for non-inferiority心血管死亡率或心衰住院率Peto-Peto Wilcoxon Test: P=0.55TLVPLCProportion Without Event0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.

11、91.003691215182124207215621146 834 607 396 271 149 58206115321137 819 597 385 255 143 55HR 1.04; 95%CI (.95-1.14)TLV 30 mgPLACEBOMonths In Study长期总体结局Konstam et al. JAMA 200724长期低钠亚组：可改善预后Subjects with Baseline Sodium 130 mmo/L (ITT Population)Overall CV Mortality/Morbidity (ITT) HR 1.04; 95%CI (.95

12、-1.14)TLVPLCp0.05Hazard Ratio: 0.60395% CI Limits: 0.372, 0.979Months in Study03691215182124 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2PlaceboTolvaptanSubjects with Baseline Sodium 130 mmo/L (ITT Population)Hazard Ratio: 1.065 95% CI Limits: 0.973,1.165)TLVPLC03691215182124 2034 1784 1424 1095 844

13、580 398 235 95 2007 1748 1415 1090 824 569 394 228 921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Months in StudyProportion Remaining in Study25门诊随访住院时对肾功能没有影响尿素氮 BUN (mg/dL)血清肌酐 (mg/dL) -0.4-0.20.00.20.40.6Day1Day 7 orDischarge148162432404856191219251864188617551761162016141381138211681203955978813821675677525

14、537TLVPLC -4-202468Day1Day 7 orDischarge148162432404856TLVPLC19801987182818201687167414331434122012471001101485185371370655855919401951托伐普坦安慰剂After Discharge (wk)Inpatient26利尿剂治疗肾脏灌注降低血流减少神经激素激活27心衰中“医源性”心肾综合症患病率和死亡率增加肾功能受损利尿剂抵抗27(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后小时差别n=6, Mean + SEM, * p0.05, * p0.01 vs. cont

15、rol, # p0.01 vs. Furosemide 1 mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000.10.20.300.10.20.3托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130AVP 血浆肾素活性肾上腺素 醛固酮(pg/ml)(ng/ml)*不激活神经激素 (托伐普坦与呋塞米)托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)28% 与安慰剂相比变化%* p0.05与安慰剂比; *p0.001 与安慰剂比Costello-Boerrigter et al, AJP 2

16、005托伐普坦较呋塞米对肾脏血流动力学影响29托伐普坦降低急性失代偿性心衰危险人群肾损伤的风险Yuya Matsue Journal of Cardiology 61 (2013) 16917430失代偿心衰即刻短期使用托伐普坦防止急性肾损伤改善中期预后31实验设计3233实验结果3435 安全性 ：耐受性良好,最常见的不良反应与其作用机理相关(口渴, 口干, 尿多) Konstam MA.JAMA.2007 297(12):1319-3135结论 血管加压素在心衰症状中起了重要病理生理学作用血管加压素受体拮抗剂托伐普坦能在短期显著改善心衰患者容量超负荷且不影响电解质平衡并有保护肾功能的作用托伐普坦长期使用对生存率没有不良影响, 对某些患者如低钠血