第二章烃化反应-1

1、第二章烃化反应-1知识背景21. 药物分子中普遍存在C-S、C-O、C-N、C-C键，烃化反应在药物合成中有着广泛的应用。普鲁卡因丁卡因丁卡因的药效是普鲁卡因的10倍32. 学术研究动态知识背景主要内容一、烃化反应机理二、O-烃化反应三、N-烃化反应四、C-烃化反应4了解烃化反应的定义、类型及其在药物合成中的重要性；熟悉氧、氮、碳原子上烃化反应的机理、影响因素；掌握卤代烷烃化剂、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯等烃化剂的应用特点及如何选择性使用烃化剂；掌握烃化反应的一些典型药物合成实例。了解烃化反应的相关学术研究动态。基本要求51. 定义 用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些官能团（如羟基、氨基、巯

2、基等）或碳架上的氢原子的反应都称为烃化反应（Alkylation Reaction）。烃化反应概述 烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香烃基2. 分类按形成键的形式分类（从被烃化物角度）按反应历程分类（从烃化过程角度）按烃化剂的种类分类 （从烃化剂角度）6氧原子的烃化反应按形成键的形式分类醇（R-OH) 酚（Ar-OH)醚类构筑C-O键7氮原子的烃化反应伯胺、仲胺、叔胺、季铵盐氨气、伯胺、仲胺、叔胺构筑C-N键8碳原子的烃化反应活性亚甲基（-CH2-）芳烃（Ar-H)等构筑C-C键高级烃9按反应历程分类SN1反应历程SN2反应历程亲电取代（Friedel-Crafts烷基化)10烃化剂的分类卤代烷：

3、R-X (最常用)硫酸酯、磺酸酯 (较常用) 醇烯烃环氧乙烷：发生羟乙基化11一、亲核取代反应二、亲电取代反应（Friedel-Crafts烃化)1. 杂原子的亲核取代反应 （1）氧原子的亲核取代反应 （2）氮原子的亲核取代反应2. 碳负离子的亲核取代反应第一节 烃化反应机理 （自学）12第二节 氧原子上的烃化反应（The O-Alkylation Reaction ）13熟悉醇和酚的氧原子烃化反应的机理；掌握反应的影响因素、各类烃化试剂的特点与应用范围；了解不常见烃化试剂的应用。基本要求14一、醇（alcohol）的O-烃化（醚化）（重点）1. 卤代烃（ halogenated hydroc

4、arbons ）为烃化剂醇在碱存在下与卤代烃反应是目前制备混合醚的最佳方法。该法是1850年Williamson发现的，也称Williamson合成法。亚历山大威廉威廉姆逊Alexander William Williamson15反应机理可以是SN1，也可以是SN2，取决于卤代烃的结构。（1）反应机理 伯卤代烷（RCH2X）按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目增加，趋向SN1历程SN2 （双分子亲核取代）从X的背面进攻构型翻转16慢决速步骤快消旋产物叔卤代烷、苄卤代烷、烯丙基卤代烷按SN1历程SN1 （单分子亲核取代）17（2）影响因素醇结构的影响醇（ROH）的活性一般较弱，不易与卤代

5、烃反应。因此醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠等以生成亲核性更强的烷氧基负离子 (RO-)，接着与卤代烃发生亲核取代反应。18卤代烃结构的影响如果所用卤代烃活性不够强，可加入适量的KI，可有利于加速烃化反应，为什么？A: 不同卤素影响C-X键之间的极化度，极化度大，反应速度 快。因此当R相同时，其活性顺序是： RI RBr RCl RFB:当X相同时：烯丙基卤,苄卤 卤代烷 卤芳烃 (ArX)19反应溶剂的影响 质子性溶剂有利于卤代烃的解离，但能与RO-发生溶剂化作用，明显降低其亲核活性。而在极性的非质子溶剂中，醇盐的亲核性和其碱性一样，得到了加强，有利于反应的进行。A: 参加反应的醇、B:

6、 醚类 (乙醚、THF、乙二醇二甲醚等)C: 芳烃 (苯、甲苯等)D: 极性非质子溶剂 (DMSO、DMF、HMPT）等E: 液氨常用溶剂：20（3）应用特点二苯甲醚的合成抗组胺药，具有抗组织胺H1受体的作用，对中枢神经有较强的抑制作用。适用皮肤粘膜的过敏性疾病，如荨麻疹、枯草热，过敏性鼻炎等。还可用于预防晕船、晕车、晕飞机等晕动病。苯海拉明-主要用途21合成路线22用醇铊代替醇钠，使得反应条件温和且选择性高改进的Williamson反应用于醚的合成（自学）23卤代醇在碱性条件下的环化反应, 即分子内Williamson 反应, 是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法。环醚的制备分子内

7、亲核取代 (Intramolecular Nucleophilic Substitution )242. 硫酸酯与磺酸酯（sulphonic acid ester）为烃化剂（重点）芳磺酸酯的应用比硫酸酯 (有毒)广，且OTs是很好的离去基团，常用于引入分子量较大的烷基基团。25用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。用于治疗不明原因所致的白细胞减少症。鲨肝醇- 适应症/功能主治263. 环氧乙烷（epoxyethane ）类作烃化剂（重点）环氧乙烷属于小环，其三元环的张力很大，反应活性大，可在氧原子引入羟乙基，也称羟乙基化反应 (hydroxyethyla

8、tion)此反应可用酸或碱催化，反应条件温和，速度快；碱催化为双分子亲核取代反应(SN2)；酸催化为单分子亲核取代反应 (SN1)。27碱催化环氧乙烷在碱催化下进行的是双分子亲核取代反应。由于位阻原因， RO-通常进攻环氧环上取代较少的碳原子。（1）反应机理28酸催化 R为供电子基或苯基时，在a处断裂 R为吸电子基时，在b处断裂29（2）应用特点通过改变反应条件，可以合成不同类型的烷氧基醇类化合物30 醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烃结构中若无吸电子基存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基 (Electron-Withdrawing Group)，才能反应烃化反应。4. 烯烃（ol

9、efine）作为烃化剂（自学）315. 其它烃化剂三氟甲磺酸酯CF3SO2OR及氟硼酸盐R3OBF4是强活性烃化剂，可醚化有位阻的醇。32二、酚（phenol）的O-烃化 酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂。1. 卤代烃为烃化剂（重点）33应用实例具有消炎、解热、镇痛作用。对炎症性疼痛有效。抗炎作用与保泰松相似或稍强。本品尚有罂粟碱样解痉作用。常用于手术及外伤所致的各种炎症以及关节炎、气管炎、咽炎等，可与抗生素或磺胺类合用。苄达明-主要用途342. 硫酸二甲酯（dimethyl sulfate ）为烃化剂反应机理由于碘甲烷价格昂贵，所以在药物生产中，多用价格便宜的硫酸二甲酯制备酚甲醚。35应用实例 适应症为高血压363. 重氮甲烷（diazomethane）为烃化剂（重点）CH2N2 活性甲基化试剂 -重氮甲烷用于酚和羧酸的甲基化，产生N2气，无其它副反应；后处理简单，有毒，不易大量制备；室温或低于室温反应，加热易爆炸。37应用实例羧酸比酚更易于