胰岛素抵抗与肝脏极低密度脂蛋白分泌-2019年文档资料

1、胰岛素抵抗与肝脏极低密度脂蛋白分泌Insulin resistance and hepatic very low density lipoprotein secretionHAN Ying*, FU Jihua*(Department of Physiology, China Pharmaceutical University, Jiangsu Province, Nanjing 211198, China)Insulin plays a central role in regulating energy metabolism, including hepatic transport of v

2、ery low-density lipoprotein (VLDL)?Cassociated triglyceride. Hepatic hypersecretion of VLDL and consequent hypertriglyceridemia lead to lower circulation of high-density lipoprotein levels and generation of small dense low-density lipoproteins. Physiological fluctuations of insulin modulate VLDL sec

3、retion, and insulin inhibition of VLDL secretion upon feeding may be the first pathway to become resistant in obesity that leads to VLDL hypersecretion. As insulin resistance (IR) progresses, a number of pathways are altered that further augment VLDL hypersecretion. Here, we link IR with increased V

4、LDL secretion at both the physiologic and molecular levels.Sinsulin; insulin resistance; very low densitylipoprotein; hypertriglyceridaemia; secretion 代谢综合征的一个主要特征是肝脏分泌极低密度脂蛋白( very low density lipoprotein, VLDL )增多和由此诱发的高 甘油三酯血症( hypertriglyceridaemia,HTG) 。 在生理条件下，胰岛素通过诱导载脂蛋白B( apolipoprotein B, A

5、poB )的降解和抑制微粒体转运蛋白(microsmal triglyceride transferprotein, MTTP )的合成来调控 VLDL装配和分泌1。餐后由胰 腺释放的胰岛素进入门静脉，促进餐后甘油三酯( triglyceride,TG以脂肪的形式存储而不是装配成VLDL但营养过剩时，胰岛素抑制餐后肝脏VLDL合成和脂肪组织脂解作用减弱，使得脂 肪分解产生的大量TG进入肝脏装配成富含TG的VLDL颗粒，分 泌进入血液诱发HTG止匕外，在典型的胰岛素抵抗(insulin resistance, IR )状态下，胰岛素对从头脂肪合成(de novolipogenesis,DNL)

6、的促进作用进一步增强，叉头转录因子(forktranscription factor 1, FoxO1)活性升高，MTTP勺表达升高，ApoB降解减少，这些因素最终导致肝脏VLDL的分泌亢进2。本文综述了近年来关于胰岛素和IR对VLDLg配和分泌的影响。1VLDL装配VLDL是一种聚合了大量脂质成分和载脂蛋白的大分子复合物，因而它的装配和分泌是非常复杂的。通常认为VLDL装配包括两个步骤。第一步涉及将新生ApoB完全转移到内质网( endoplasmic reticulum, ER )内腔从而避免了蛋白酶体对其转录后的降解，这个过程需要MTTP勺参与3。第二步主要指以TG为主要成分的核心脂质的

7、加入。目前的实验研究表明这种加入发生在ApoB与ER膜结合时或 VLDL前体颗粒与TG在ER内腔中融合时4 o在这个过程中MTTPt挥着将TG从ER膜转移到ER内腔和将脂肪转移到新生脂蛋白颗粒中的重要作用5 o因此,动物肝脏中VLDL的装配和分泌受很多因素的影响。2胰岛素对VLDL分泌的调控在正常生理状态下，胰岛素对肝脏VLDL分泌的调控作用是很关键的。胰岛素一方面通过抑制脂肪细胞脂解，降低循环中脂肪酸(fatty acid, FA ),从而使得肝脏FA灌注量降低，减少VLDL装配底物。另一方面，在肝细胞内，胰岛素与胰岛素受体结合后， 使受体构象发生改变，进一步磷酸化胰岛素受体底物酪氨酸残基，

8、激活PI3激酶(PI3-K)，进而诱导转录因子 FoxO1磷酸化， 促进脂肪生成转录因子固醇调节元件结合蛋白1c( sterolregulatory element binding protein -1c, SREBP-1c )转录。因而，胰岛素促进肝细胞内 DNL但抑制MTT哈成，从而使得VLDL装配减少1 o止匕外，胰岛素可以通过直接诱导ApoB降解来减少VLDL分泌6 o3IR对VLDL分泌的调控尽管胰岛素在生理状态下能够抑制肝脏VLDL的分泌，但在IR患者血液中VLDL水平是升高的7 o这表明IR时，胰岛素对VLDL分泌的调控发生了改变。3.1IR与肝脏FA灌注体内外研究表明适量增加肝

9、细胞或肝脏FA灌注，能够促进VLDL的装配和分泌4,7 o通常IR患者血液中FA的水平和肝脏 FA灌注都会增加7。因为IR时，胰岛素抑制脂肪组织 TG脂解 的作用减弱，血中游离 FA升高，导致肝脏FA灌注增加8,从 而使得VLDL装配和分泌增加。因此，内脏脂肪组织被认为在IR时与肝脏脂质代谢异常密切相关。3.2IR 与肝脏 DNL虽然大多数关于肝脏DNL的研究来源于动物实验，但IR状 态下DNL增强与肝脏VLDL分泌有显著关联9。SREBP-1混脂 肪合成基因的重要转录调节因子，直接调控FA及TG等脂类的代谢过程 10 。碳水化合物反应元件结合蛋白(carbohydratesresponse

10、element binding protein, ChREBP )也参与调控肝脏 DNL而在IR尤其是肝脏葡萄糖灌注升高的情况下，ChREBp足进DNL的作用得到进一步扩大。肝 X受体(liver X receptor, LXR)不仅直接调控 SREBP-1c转录，而且也能诱导 ChREBP勺转 录， 从而在调节肝脏脂肪合成中扮演重要角色11 。 胰岛素可以激动LXR,因此IR时肝脏DNL显著增强11 o3.3IR与肝脏FA氧化研究表明，在肥胖和IR状态下肝脏FA氧化水平升高12或保持不变13。虽然很少有证据表明降低的FA氧化有利于促 进饮食诱导的肥胖小鼠或IR患者肝脏VLDL分泌14,但不能

11、排 除通过促进FA氧化作为一种潜在的改善IR状态下的血脂异常或 脂肪肝的治疗方法。3.4IR与MTT哈成MTT层位于细胞微粒体、内质网腔内的分子量为88 kDa的伴侣蛋白质，包括两个亚基。MTT售与VLDL装配中脂质（TG,磷脂，胆固醇酯）的转运活动，使新合成的 ApoB与被MTTP专运 到内质网腔中的TG结合，并且协助新生 VLDL转运到肝细胞外。 因此，MTT喝肝脏VLDL装配和分泌的限制性因素15。生理状 态下，胰岛素诱导FoxO1磷酸化，使其与核结合位点脱离，抑制 肝脏MTTRg达。然而，IR时FoxO1磷酸化水平降低，MTTRg达 增多2 o过量的MTTPg达是导致肝脏 VLDL分泌

12、增加的决定性 因素 15 。3.5IR与ApoB分泌除了调节肝脏FA灌注、DNL和MTT的卜，胰岛素可以通过诱 导ApoB的降解来直接影响 VLDL的分泌。正常状态下，胰岛素通 过PI3-K通路或自体吞噬通路诱导 ApoB降解，从而抑制VLDL分 泌6。然而，IR时虽然循环中胰岛素水平增高，但VLDL和乳糜微粒的装配和分泌依然增多。可能的原因是长期慢性胰岛素刺激时，肝脏对胰岛素的响应性减弱以及升高的肝脏FA灌注对ApoB分泌的促进作用抵消了胰岛素诱导ApoB的降解作用16因此， 肥胖或二型糖尿病患者体内长期高胰岛素血症最终导致肝脏VLDL分泌增多。总之，进餐后诱导的胰岛素水平升高可以抑 制VL

13、DL分泌，但IR和慢性系统性的高胰岛素血症状态下，肝脏对胰岛素的响应性减弱，FA灌注升高等因素减弱了胰岛素对 ApoB的降解作用最终导致VLDL分泌增多和血脂紊乱。4 结论VLDL是以ApoB为主要骨架的大分子脂蛋白，它将肝内多余 的能量以TG为主要形式运输出肝脏，因此VLDL的装配和分泌是 一个底物依赖性的过程，并且与载脂蛋白含量密切相关4 。因此，任何影响肝内TG和ApoB含量的因素都会对 VLDL的装配和 分泌产生影响。肝脏TG的主要来源：摄取血液中的 FA;摄 取血液中的VLDL和乳糜微粒残迹；肝内FA的从头合成（DND。 IR时胰岛素对脂肪组织脂解的抑制作用减弱，使得循环中FA水平升高，为肝内TG合成提供了丰富的原料。此外，IR时胰岛素 通过激动LXR增强肝脏DNL从而使得肝内TG水平进一步升高。 与此同时，胰岛素诱导ApoB降解作用减弱，肝细胞内ApoB含量 升高，并且FoxO1磷酸化水平降低，促进了 MTT嗪达，使得ApoB 与TG结合的数量增多，VLDL的装配和分泌增加。总之，随着营 养过剩时肝脏TG持续累积，胰岛素对VLDL