医药-临床-护理缺血预适应ppt课件

1、欢迎进入学习 课堂缺血预适应第一节 缺血预适应的概述一概念 ischemia preconditioning, IPC 同义词：缺血预处置，缺血预处理，缺血预适应 是短期缺血应激使机体对随后长时间的缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制 二特点 有限记忆性 10min12个小时 双时相性 早期保护作用（EP） （1）起效快，作用明显 （2）持续时间短，约13个小时 延迟保护作用（DP） （1）起效慢，作用较明显 （2）持续时间长，数天或更长时间 非特异性 预处理方法各不相同，但产生的保护作用十分相似 （1）缩少心肌梗死面积 （2）减轻心肌顿抑发生 （3）减少心律失常发生普遍性 （1）对

2、象 （2）器官 （3）方法 时间特性 （1）一次性缺血时间为25min （2）一次性再灌注时间为510min （3）以重复24次较为适宜 第二节 IPC的保护机制“触发剂-调节介质-终末效应器”理论体系（一）触发剂（触发因子） 概念：是预缺血处理在局部释放的代谢物和受体激活物 内容： 腺苷、缓激肽、一氧化氮、反应性氧族（活性氧） 内皮素、血管紧张素、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、阿片碱等 作用：激活受体后驱动一个信号瀑布，最终激活调节介质（二）调节介质 内容：PKC（最重要） TPKS MAPKS NF-kB HSPs Mn-SOD COX-2 AR NOS 作用：活化促使等保护蛋白合成及NO合成保

3、护效应（三）终末效应器 KATP通道，尤其是mitoKATP通道触发因子 腺苷 adenosine 研究表明，腺苷及其受体参与了兔、狗、猪的IPC保护心肌的作用，与鼠的PC作用无关 短暂缺血可使腺苷水平较正常增加几倍，通过A1、A2、A3受体诱导PC的保护作用 A3受体：启动PC作用，与A1受体发挥协同作用 A2受体：扩张冠脉改善冠脉血流 A1受体：强化PC作用，与A3受体发挥协同作用，A1受体既参与早期保护效应，又参与了延迟保护效应 目前证实，腺苷是通过Gipro-PLC（D）PKC而发挥作用 腺苷发挥心肌保护作用的可能机制 减轻钙超载 降低氧自由基 减轻“无复流现象”发生（抑制PLT、PM

4、N聚） 抑制ET释放扩张冠脉心肌氧供 负性变时、变力效应心肌氧耗 下调心肌TNF-mRNA、ICAM-1mRNA的表达减轻炎症反应缓激肽 bradykinin 缺血组织PH激肽释放酶血管内皮细胞释放缓激肽作用于 缓激肽2受体（内皮细胞）HOE140 触发内皮细胞释放NO、PGI2产生保护效应 缓激肽1受体HOE140 通过1受体-Gipro-PKC发挥保护效应一氧化氮 nitric oxide (NO) 心肌耗氧EP相：eNOSNOGCcGMP 心肌供能 钙超载 保护机制：cGMP信号通路 O2-DP相：iNOSNOONOO- 降解 PKC OH(ROS) 保护机制：ROS（ONOO-）-PK

5、C信号通路 活性氧 reactive oxygen species(ROS)在IPC期间，短暂的缺血、缺氧可诱导产生低水平的ROS，这不仅无害反可驱动IPC的保护效应 低水平ROSPKCKATP通道开放 诱导 保护心肌 内源性抗氧化剂（EMPG）合成其他 作用-肾上腺素受体：内皮素、AT-、NE作用-阿片肽受体：阿片碱 以上内源性因子均通过 GiPro-PLC（D）-PKC 途径调节介质 蛋白激酶C Protein Kinase C (PKC) 概念 是一类磷脂依赖性蛋白激酶,可催化细胞内蛋白质丝/苏氨酸残基磷酸化,是肌醇磷脂信号转导通路中的重要信号分子。可被许多因素激活，包括生长因子、激素、

6、神经递质等 分类 按生化性质及结构传统型PKC（cPKCs） 、1、2、四种亚型 均在多种组织表达新型PKC（nPKCs） 、四种亚型不典型PKC（aPKCs） 、二种亚型PKC- 激活 转位-激活学说 （1995）磷酸化转位学说（1997） 短暂缺血内源性保护介质释放（腺苷、NE等）G蛋白偶联受体 PLCDG、IP3诱导PKC构型改变PKC与膜酸性脂质的亲合力PKC转位（胞质PKC向胞膜或胞核转移）PKC活化 保护机制促进靶蛋白磷酸化激活胞外5-核苷酸（5-NT）胞质、胞外5-NT促进AMP去磷酸化腺苷调节基因转录，刺激应激蛋白的生成 短暂缺血某些PKC亚型向细胞核转位调控内源性应激蛋白的基

7、因转录应激蛋白（HSPs等）介导心肌的延迟保护作用 研究表明 PKC的激活和转位在介导EP、DP中起着重要作用IPC的心肌保护作用只与PKC某些异构体的激活、转位有关，不影响PKC总活性PKC-异构体、PKC-异构体、PKC-异构体参与IPC过程 酪氨酸蛋白激酶 tyrosine protern kinase (TPKs) 最近发现，IPC过程主要激活了TPKs亚家族中Sac和Lck两个成员预缺血前使用TPK抑制剂genistein能有效抑制IPC效应 丝裂原活化蛋白激酶 mitogen activated protein kinase (MAPKS) 参与IPC过程的MAPKs主要有3个亚家

8、族: a.p44/p42 MAPKs 即ERK(细胞外信号调节激酶) b.p38 MAPK c.p46/p54 MAPKs 即JNK（C-junN-末端激酶）MAPKs是PKC的下游，并且依赖于PKC的活化 核转录因子-B NF-BNF-B是iNOS、COX-2、AR、HSP、Mn-SOD等基因表达的一个重要调节因子。NF-B的激活在IPC的DP相的信号转导通路中是至关重要的。AP-1可能亦是DP相的一个重要转录因子 热休克蛋白 heat-shock protein （HSP） 研究表明，在IPC早期HSP70i合成并无增加的趋势，再灌注2小时开始上升，在24小时明显上升在DP相已证实HSP7

9、0i、HSP27i等蛋白的表达增加 HSP70i功能：保护心肌 （1）修复因缺血/缺氧所致胞内受损伤蛋白质 （2）修复因应激所致的蛋白合成和mRNA拼接迟钝 （3）调节胞内其他蛋白质的合成 （4）增强心肌抗氧化能力 抗氧化酶 antioxidant enzyme (AE)研究证实，DP相线粒体抗氧化剂如Mn-SOD等蛋白表达增加。GSH-PX、CAT、SOD均参与。低水平ROS介导内源性抗氧化剂合成参与介导DP保护作用 一氧化氮合酶 NOS 在IPC过程中主要涉及的是eNOS和iNOS。IPC早期，Ca2+依赖性的eNOS活性NO驱动EP相。IPC晚期，非Ca2+依赖性的iNOS诱导、激NO驱

10、动DP相 环氧化酶-2 COX-2 COX-2是一种心肌保护蛋白。IPC晚期COX-2蛋白表达水平上调PGI2驱动DP相 COX-2可能是iNOS的下游醛糖还原酶 aldose reductase (AR) 在IPC晚期(24小时)AR蛋白表达增强驱动DP相终末效应器 许多研究发现，ATP敏感性钾离子通道（KATP）很可能是IPC的终末效应器。心肌KATP通道 分类： 肌膜KATP通道 （sarcKATP） 线粒体膜KATP通道（mitoKATP） 在IPC中mitoKATP可能比sarcKATP起更重要的作用 影响因素：心肌细胞内ATP（ATPi）浓度 结合型Mg-ATP含量 ATPiKATP通道开放 胞内Mg2+结合型Mg-ATPKATP通道开放ADP 直接作用于相应的亚单位KATP通道抑制性Gi蛋白 腺苷（A1受体） 与膜受体结合 乙酰胆碱（M2）受体 配体-受体-Gipro途径Gi蛋白拮抗ATPi对KATP通道的抑制KATP通道 PKC PKC活化通过改变ATP结合的化学计量KATP通道 Gs蛋白 受体Gs蛋白PKA 降低ATPiKATP通道 直接开放