《食品毒理学》课件第一章毒作用机理及影响因素

1、第一章 外来化合物的毒作用机理和影响因素第一节 外来化合物的毒作用产生和机理一、毒作用产生 细胞生命活动的特点1）细胞的定性需求 酶的特异性2）细胞的定量需求 化学反应动力学3）需要一定的时间限制 2 细胞水平生命活动的控制手段生物膜酶反馈抑制机理机体整体水平生命活动的协调控制手段血液循环系统神经系统激素系统4 毒作用产生 在外来化合物作用下，如果上述任何一个或多个环节发生了混乱，并且在器官或组织的功能细胞总数上达到一定的比例，必将导致可察觉的功能失常。 包括以肉眼可见的结构损伤或以可测定 的功能损伤表现出来。二、毒作用的分子机理 对细胞膜的损伤1）引起膜组成成分及膜蛋白结构的改变转运载体毒物

2、受体能量转运泵的作用贯穿镶嵌2）膜脂质过氧化 3）直接与膜上某些酶发生作用 2 细胞内钙稳态失调Ca2+ 作为第二信使，沟通细胞之间的信息流通 静息状态Ca2+ 10-7 mol10-3 molCa2+ 10-5 mol兴奋状态细胞运动、增值、更新、生殖细胞受精3 共价结合（covalent binding) 外来化合物酶核酸组织蛋白例：有机磷农药的毒作用机理 氯乙烯与组织蛋白结合形成的“肢端溶骨症”第二节 外来化合物的毒作用的影响因素一、理化性质 脂水分配系数 是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化合物在水溶性与脂溶性间达到平衡时的平衡常数。 它涉及化合物的吸收、分布、转运、代谢和排

3、泄 解离度3 挥发度、蒸气压、分散度 如苯与苯乙烯的经口LD50值相同，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性为低。 二、化学结构活性部位某些功能团，不参与作用的部位载体，影响体内转运、蓄积、转化受点理论 化学物质毒性的特异性取决于与之相应的受点的存在，受点与化合物的反应决定了化合物作用的量效关系。受点：指生物原生质分子的某种化学基团。是受体的一部分受体: 是载有受点的分子实体。配基：是指与受点结构具有一定互补性的分子。 内源的，如激素、神经递质；外源的，生物素、药物受点具有3个功能：1）识别和结合与其结构具有一

4、定互补性的分子2）将受点配基相互作用产生的信号传递至效应器3）产生相应的生物效应受点的5种特性：1）受点对配基有立体选择性2）数量一定，有饱和性3）有竞争性，亲和力强者首先与受点结合4）有一定生命周期，可不断更新5）与配基一般呈非共价的可逆结合三、纯度和溶剂四、实验动物的种属差异 如，氯仿经口给予大鼠、小鼠和猴，分别有80%、60 % 、20 %转化成CO2排出，而人则主要以原型排出；又例如，stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg。 五、同种动物间的个体差异 遗传因素和不同免疫状态 年龄性别机体不同的生理和功能状态营养状况六、接触途径 接触化合物的

5、吸收速度和毒性大小顺序：静脉注射（呼吸道吸入）腹腔注射肌肉 注射 经口经皮肤七、毒物的浓度(稀释度 ） 剂量和作用时间 给药浓度（给20只小鼠灌胃相同剂量）氰化钾氰化钠1.25%水溶液9只死亡2只死亡5%水溶液19只死亡13只死亡八、环境及气象因素 第三节 外来化学物质的联合作用一、联合作用的概念（joint action) 是指两种或两种以上的外来化合物对机体的交互作用 。它们在机体中往往呈现十分复杂的交互作用。或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。 二、联合作用的类型 相加作用 （additional joint action) 交互作用的各种化合

6、物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，则其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用。 如，大部分刺激性气体的刺激作用 具有麻醉作用的化合物2 协同作用(synergistic joint action) 各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和。 可能原因：促进吸收速率加快排出延缓干扰体内降解过程体内的代谢动力学过程的改变3 拮抗作用(antagonistic joint action) 各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和。 化合物在体内产生拮抗作用的几种可能形式： 1）

7、 竞争性拮抗。 如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结 合，致使有机磷化合物毒性效应减弱。2） 化合物间引起体内代谢或转运过程的变化。3） 功能性或效应性拮抗。 如阿托品治疗有机磷化合物中毒4 独立作用(indeoendent joint action) 两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用。 三、急性联合作用类型的评定 联合作用系数法1）先测出混合物和各化合物的LD50；2）假设各化合物之间的联合作用是相加作用，求出混合物预期的LD50值； 混合物预期

8、的LD501+A的LD50a+B的LD50b+N的LD50nA、B、N代表参加联合作用的各化合物；a 、 b、n 代表各化合物在混合物中的重量比；因此，a+b+ +n=13）以混合物预期的LD50值与实测的LD50值之比作为联合作用系数。 K=预期的LD50 实测的LD50 联合作用系数K类型0.4拮抗作用0.42.7相加作用2.7协同作用国标采用Smyth 法2 等效应线法 1） 在试验条件和接触途径相同的情况下，分别求出两化合物(如甲和乙）的 LD50值及其95%可信限2） 以横纵坐标分别代表两化合物的剂量范围，分别将甲、乙的LD50值及其95%可信限点在坐标上；mg/Kgmg/Kg甲LD50乙LD503）将两化合物的相应三点连成三条线，即等效应线。 4）然后再各取两化合物的等毒性剂量