第12章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药物

1、第12章 调血脂药和抗动脉粥样硬化药物血脂（Blood-lipid）血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白 。脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 ，如果比例失调则表示脂代谢失常。脂蛋白（Lipoproteins）乳糜微粒（Chylomicron CM）极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)高血脂(hyperlipoidemia)高脂血

2、症是指血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等.高脂血症可分为原发性和继发性两类。原发性与先天性和遗传有关，是由于单基因缺陷或多基因缺陷，使参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常所致，或由于环境因素（饮食、营养、药物）和通过未知的机制而致。继发性多发生于代谢性紊乱疾病（糖尿病、高血压、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肥胖、肝肾疾病、肾上腺皮质功能亢进），或与其他因素年龄、性别、季节、饮酒、吸烟、饮食、体力活动、精神紧张、情绪活动等有关高血脂的临床表现 血脂转运与高血压高血脂的成因及后果高脂血症血浆总胆固醇 甘油三酯 1.7 mmol/L过度摄取或脂

3、质代谢失常加速动脉粥样硬化的因素脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进心脑血管病的主要病理基础 调血脂的重要性超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物 苯氧基烷酸类 烟酸类 胆汁酸结合树脂类 胆固醇吸收抑制剂类 甲状腺素类一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经26步生

4、物合成在肝细胞质中完成。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 。抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位代表药物：洛伐他汀 lovastatin药物发现1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。 药物发展西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。不到2

5、0年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。药物发展mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;对药物的疗效和作用机制进行了研究。活性较强，副作用较低毒性较低 洛伐他汀的理化性质内酯环能迅速水解 产物羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少体内活化lovastatin是前药 在体内水解为-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的

6、有效抑制剂 作用机制和临床应用当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。同类药物阿托伐他汀 atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，药用其钙盐辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症

7、 。他汀类药物的不良反应产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。他汀类药物的构效关系二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物按结构可分为：苯氧基烷酸类：吉非罗齐烟酸类：烟酸其他类1. 苯氧基烷酸类代表药物：吉非罗齐 gemfibrozil苯氧戊酸的衍生物羧基 药物降脂活性作用的必要条件发现-idea胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。

8、设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。 最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱。发现-clofibrate1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发现其主要能降TG。不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。现临床已比较少用。发现-gemfibrozil评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，应用于临床的约30个。 gemfibrozil是其中的代表 非卤代的苯氧戊酸衍生

9、物，能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。gemfibrozil的代谢在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出苯氧基烷酸类同类药物非诺贝特口服生物利用度高，约90%被吸收，能使三酰甘油降30%70%、总胆固醇降15%30%，可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。苯氧基烷酸类药物的构效关系2. 烟酸类烟酸Nicotinic acid（VB5 或 维生素PP）1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL；降脂作用与其维生素作用无关。羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。烟酸衍生物烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）降TG的烟酸类药物作用机制3. 其他类依西咪贝 为-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。考来烯胺 为强碱性阴离子交换树