第三章药物对血液系统毒性作用

1、第三章药物对血液系统毒性作用第一节 血液和造血组织的组成第三章 药物对血液系统的毒性作用 一、红细胞红细胞的功能运输O2和CO2血红蛋白占红细胞湿重的30。 二、粒细胞和单核细胞三、淋巴细胞T细胞-细胞免疫B细胞 体液免疫四、血小板和凝血因子血小板由骨髓造血组织中的巨核细胞产生血小板的功能主要是促进止血和加速凝血，同时血小板还有维护毛细血管壁完整性的功能。当血小板计数20109L时，称为血小板减少凝血因子 凝血因子是参与血液凝固过程的各种蛋白质组分。它的生理作用是，在血管出血时被激活，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口。这个过程被称为凝血。五、造血组织第二节 药物对血液系统毒性作用及其机理

2、第三章 药物对血液系统的毒性作用各种原因的血液毒性造成的结局大致可分为三类：血细胞生成异常，表现为外周血中各种细胞的减少或增多血红蛋白异常和溶血出血性疾病一、造血功能障碍1骨髓抑制药物对骨髓造血机能损伤最严重的是再生障碍性贫血首先可见血小板减少性出血，即血小板减少症。一些抗惊厥药如乙内酰胺，内戊酸，卡马西平在治疗过程中可引起再障；抗焦虑药如甲苯氨酯，氢氧化物可引起再生障碍性贫血；吩噻嗪引起粒细胞缺乏症，但也与骨髓再生障碍所致的贫血有关；麻醉性镇痛药对红细胞生成作用很小，但非麻醉性镇痛药与再障有关，包括吲哚美辛、保泰松、舒林酸和双氯芬酸钠；氟烷与纯红细胞再生障碍性贫血有关。引起再生障碍性贫血的药

3、物与作用机制 抗癌药物：烷基化合物 烷化剂形成活性中间体干扰DNA交联引起螺旋式断裂，细胞周期的所有阶段均可累及，所有骨髓细胞均可受损 药物：氮芥、硫酸化烷基化合物、氮丙啶、亚硝基脲抗代谢药： 抑制DNA和RNA合成所必需的核酸形成， 药物：嘧啶、嘌呤、叶酸对抗剂氯霉素： 对mRNA形成竞争性抑制，可使线粒体内蛋白质合成受损，特别是铁络合酶受损，并可抑制粒细胞-巨噬细胞集落生长，因而染色体空泡苯妥英钠和卡马西平 导致氧苯胂氧化中间代谢物与骨髓干细胞及淋巴细胞的巨分子共价结合而产生毒性2白血病淋巴细胞性白血病慢性粒细胞性白血病白血病发病相关因素：母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢，骨髓生理

4、功能扰乱(有丝分裂纺锤体障碍)，拓扑异构酶抑制。DNA加成物生成，染色体畸变，癌基因活化，抑制基因灭活等。3巨幼红细胞性贫血 巨幼红细胞性贫血是由于维生素B12或叶酸缺乏所引起的贫血。红细胞无核过程叶酸或为维生素B12缺乏 DNA合成减少幼红细胞分裂减慢，但胞浆RNA生长不受影响红细胞核幼稚，体积大巨幼细胞性贫血抗癫痫药苯妥英钠或去氧苯巴比妥，可增加叶酸的破坏以及抑制肠道对叶酸的吸收，长期服用可引起叶酸缺乏症。叶酸类似物(如抗代谢药甲氨蝶呤、利尿药氨苯蝶啶、抗疟药乙胺嘧啶)能与二氢叶酸还原酶结合，使之失去活性，从而二氢叶酸不能还原成四氢叶酸。口服避孕药也往往是叶酸缺乏的一个诱因，其作用可能是抑

5、制叶酸聚谷氨酸酯的结合作用，导致肠道对叶酸吸收不良。接触NO可通过抑制蛋氨酸合成引起巨幼红细胞性贫血4粒细胞减少症 骨髓期周围血液期组织期增殖池（干细胞-分裂池）储存池（分裂后池）成熟池贮存池总血细胞池循环池边缘池干细胞原粒早幼粒中幼粒4-6天晚幼粒杆状核、分叶核5-7天杆状核及分叶核6-12小时组织、体腔、炎症、渗出物2-3天粒细胞细胞动力学图解中性粒细胞减少症最常见氯霉素，酚噻嗪，抗甲状腺药免疫介导的中性粒细胞减少症 ：氨基比林、青霉素、苯妥英钠、奎尼丁、苯基硫氧嘧啶。其他：秋水仙碱、砷剂、非甾体类抗炎药、抗癫痫药、抗肿瘤药二、细胞破坏增加 (一)红细胞的破坏增加1对红细胞的直接作用 某些

6、溶血性蛇毒，因含有卵磷脂酶，可使血浆或红细胞卵磷脂转变为溶血卵磷脂，后者作用于红细胞外膜，使红细胞对机械性损伤和渗透性脆性增加，因而引起红细胞的破坏。2作用于遗传缺陷的红细胞 葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD) 缺乏NADPH缺乏谷胱甘肽还原酶无作用GSSG增多，GSH减少氧化损伤破坏血红蛋白的巯基 ，释放血红蛋白，然后蛋白链打开，产生不溶性聚集沉淀物。 磺胺甲基异恶唑、伯氨喹啉、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等 3作用于免疫机制而致溶血性贫血 青霉素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等，这些药物作为半抗原，可在血浆内与蛋白质或多肽结合成具有全抗原性质的药物蛋白质复合体，当相

7、应的抗体作用于吸附有药物蛋白质复合体的红细胞膜时，引起红细胞溶解或被网状内皮系统所吞噬。甲基多巴型药物本身即能引起抗体的产生，抗体直接作用于红细胞的Rh系统抗原，引起溶血性贫血。(二)粒细胞的破坏增加解热镇痛药(氨基比林、保泰松等)、安定药(眠尔通等)、抗精神病药(氯丙嗪)、抗癫痫药(苯妥英钠等)、抗高血压药(甲基多巴)、降血糖药(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲)、抗甲状腺药(硫氧嘧啶、他巴唑)、抗结核药(异烟肼、对氨基水杨酸等)、磺胺药(磺胺异嗯唑等)以及砷、金、锑、铋制剂等均可引起粒细胞缺乏症，这些药物的毒作用机理是由于人体的变态反应(如氨基比林)和对骨髓的毒性作用(如氯丙嗪)，或两者兼有(如氯霉素

8、等)。氨基比林为一种不全抗原，与白细胞中某种蛋白质结合成全抗原，产生抗体吸附于白细胞上，在氨基比林存在的情况下，白细胞大量凝集，并在肺毛细血管内破坏。氯丙嗪能抑制粒细胞内脱氧核糖核酸合成，导致骨髓内粒细胞丝状核分裂减少，因此，氯丙嗪对个别较为敏感患者或骨髓增殖功能原已损害者可引起粒细胞缺乏症。(三)血小板的破坏增加通过免疫机制导致血小板减少的药物有：奎尼丁、奎宁、磺胺类、水杨酸钠、异烟肼、对氨基水杨酸、氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺、青霉素、甲基汞、有机砷制剂等。 奎尼丁、奎宁等药物可与血小板结合形成抗原复合物，当药物、血小板及相应抗体同时存在时，导致大量的血小板破坏；氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺等

9、可使血小板的结构发生变化，如血小板内颗粒减少和线粒体受损；甲基汞能使血小板的外形改变、诱发血小板凝集，并由于脂质过氧化作用而使血小板膜的卵磷脂水解。阿糖胞苷、6巯基嘌呤、甲氨蝶呤、白消安、环磷酰胺及顺铂等化疗药物都可抑制巨核细胞；长春新碱却有保护血小板生成的倾向。 间接证据表明，一些用于治疗癌症的药物如放线菌素D、苯乙哌啶酮、顺铂、苏拉明、硫脲嘌呤及环孢菌素A偶尔也有抗体介导的破坏血小板作用。阿纳格雷是一种口服有效的喹唑啉类化合物，可选择性地引起血小板减少症，而对粒细胞和红细胞作用相对甚微。阿纳格雷作用的机制尚不明确。阿纳格雷这种选择性抑制血小板生成的特性使其成为一种治疗初发和复发性血小板增多

10、症的理想药物。三、对血红蛋白的影响 血红蛋白结构1碳氧血红蛋白的形成 CO与Hb结合成碳氧血红蛋白 CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制 2高铁血红蛋白血症 血红蛋白分子的辅基血红素中的亚铁被氧化成三价铁，即成为高铁血红蛋白（）非那西丁、安替比林、乙酰苯胺、磺胺类药、砜类药、伯氨喹、扑疟喹啉、硝酸盐(次硝酸铋、硝酸铵)、亚硝酸盐、氯酸钾、高锰酸盐等。3海因茨体溶血性贫血 海因茨体是红细胞中一种含有变性Hb(可能是硫血红蛋白)的黑色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键(可能是二硫化物共价键)与红细胞膜的内表面相连接。结果使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞破坏或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。 海因茨体 除了苯胺、硝基苯以及它们的同系物能在许多生物体内产生海因茨体外，苯酚、1，2丙二醇、维生素C、亚硫酸盐、重铬酸盐、砷化三氢、锑化三氢、羟胺、萘、苯肼、氯酸盐、甲基蓝等非含氮化合物也能产生海因茨体。 对于先天性缺乏G-6-PD的病人，上述化学物小剂量时就能产生海因茨体，蚕豆、伯氨喹啉、阿哥匹林等药物也可使这类病人产生海因茨体。海因茨体的形成有种属差异，猫、小鼠、狗和人的红细胞对海因茨体的形成很敏感，而兔、猴、鸡和豚鼠的红细胞却具有相对的抵抗性。第三节 血液毒理学研究方法外周血液学分析包括的内容很多，如