中药学理论药剂学之注射剂

1、 中药学理论药剂学之注射剂第一节 概 述 一、注射剂的概念、分类和特点 （一）注射剂的概念与分类 1、概念 ：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 2、分类 按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得iv、it 乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型： 3、特点药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高无针粉末注射剂 4、给药途径 静脉注射：静推和

2、静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 所用注射剂不得添加抑菌剂。 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不 含微粒，量不超过10ml. 肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。 皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。 皮内注射：剂量以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。 5、质量要求无菌：不得含有活的微生物和芽孢无热源：澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物pH值：49渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗安全性：无毒无刺激性稳定性：降压物质：含量、色泽、装量等二、溶剂及附加剂（一）注射用水：1.基本概念：原水： 自来水或深井水，用于制备纯化

3、水纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等 2、注射用水的质量要求 pH（5-7 ）、氨（0.00002% ）、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、 二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属、热原检查（每ml中内毒素不得超过 ）。 按照药典规定除了检查蒸馏水的检查项目 3.原水处理目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、 微生物及热原。 方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法 1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万

4、cm，对细菌和热源也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。阳离子交换树脂：氢型：RSO3- H+钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂：氢氧型：RN +(CH3)3OH-氯型（稳定）： Cl-阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床 2）电渗析法： 较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100万cm ），常用于离子交换的前处理。浓水淡水 3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。4）蒸馏法 5）制备流程自来水 砂滤过器 活性碳吸附 细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置） 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 蒸馏水机

5、热贮存器80C注射用水 （二）注射用油一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。要求：无异臭，无酸败味； 色泽不得深于黄色6号标准比色液； 在10时应保持澄明。 皂化值为185200； 碘值为79128； 酸值不大于056.（三）其它注射用溶剂乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等2.抗氧剂及金属螯合剂：亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠 硫代硫酸钠 用于iv：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油3.缓冲剂（pH值调节剂）：醋酸，醋酸钠 枸橼酸，枸橼酸钠 乳酸 酒石酸，酒石酸钠 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 碳酸氢钠，碳酸钠 4.抑菌剂：苯甲醇 12对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 苯酚

6、 三氯叔丁醇 5.止痛剂：苯甲醇6.渗透压调节剂：Nacl 葡萄糖（五）等渗调节和等张调节1.基本概念：等渗：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念等张：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念 如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等2.渗透压的调节1）冰点降低数据法：X=（）/b a值：药物溶液的冰点下降值 b：等渗调节剂1%溶液的冰点下降2）氯化钠等渗当量法：X=0009V-E1W1-E2W2-W：药物的重量 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积（四）注射剂的附加剂6.增溶剂、润湿剂或乳化剂 附加剂浓度范围(%)聚氧乙烯蓖麻油 165聚山梨酯聚山梨酯聚山梨酯80(吐温聚维酮 聚

7、乙二醇-40蓖麻油 卵磷脂 脱氧胆酸钠 普郎尼克三、注射剂的车间设计与生产管理1.车间设计的基本要求1）位置的要求：空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口2）房间布局：走向合理，人流物流严格分开洁净室与非洁净室间设置缓冲设施洁净度高的房间布置在内侧或中心位置车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题 3）内部结构：墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间2.注射剂的

8、生产管理1）洁净室的管理洁净度级别尘粒最大允许数/m3微生物最大允许数 0.5m5m浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110 000350,0002,0001003100 0003,500,00020,00050010300 00010,500,000 60,00015各种药品生产环境的空气洁净度要求 药品种类洁净级别可灭菌小容量注射剂(50ml)浓配：100 000级稀配、滤过非密闭系统：10 000级密闭系统：100 000级灌封：局部100级非最终灭菌的无菌药品及生物制品配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：局部10 000级灌封、分装、冻干、压塞：局部100级轧盖：10 0

9、00级注射剂生产工艺流程图安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检 半成品质检印包质 检 成品质检 自来水原水处理蒸馏纯水注射用水四、注射剂的制备1.容器及处理1)玻璃容器的要求：安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。应具有低的膨胀系数，优良的耐热性要有足够的物理强度高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀熔点较低，易于熔封。不得有气泡、麻点及砂粒。 2）安瓿的选择中性玻璃：低硼硅酸盐 稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。含钡玻璃：耐耐碱性能好含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀3）安瓿

10、的处理割圆：使安领颈有一定的长度，便于灌药与包装洗涤：甩水洗涤法：加压喷射式水洗涤法：超声波洗涤法c. 干燥灭菌：一般要在烘箱内用120140温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓴则须用160170干热灭菌。 2.配液：1）器械：装有搅拌器的夹层锅.2）方法：浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好3.过滤1）机理：介质滤过：筛析作用（表面滤过）和深层截留滤饼滤过：（架桥作用）2）影响因素：Poiseuile公式：dV/dt=Pr4/8LP:操作压力；r：毛

11、细管半径；：粘度L：毛细管长度增加滤速的方法：提高压力差升高温度减少滤饼厚度 增加颗粒的粒度 3）滤器的种类和选择垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500300ml/min）板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。 4）微孔滤膜：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有

12、介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。 4灌装：灌装和封口应在同一室内注意问题：洁净度剂量沾瓶通气 5灭菌1）几个概念灭菌：将所有的致病和非致病微生物的繁殖体及芽孢全部杀灭或去除消毒：将病原微生物杀灭或去除防腐：防止和抑制微生物的生长与繁殖2）灭菌方法：物理灭菌法化学灭菌法无菌操作法物理灭菌技术（1）干热灭菌法火焰灭菌法：适用于耐火焰的金属、玻璃及瓷器等干热空气灭菌法：适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许有湿气穿透的油脂类及耐高温的粉末化学药品 13514535h；16017024h；1802000.51h （2）湿热灭菌

13、法：最为常用热压灭菌法：灭菌效果强，能杀灭所有的细菌繁殖体和芽孢，适用于耐高温和高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器。影响灭菌的因素：微生物的种类，蒸汽的性质，介质药品的性质及灭菌时间 流通蒸汽灭菌法：100流通蒸汽3060min，不能杀灭所有的芽孢，适用于消毒和不耐热药品的灭菌。煮沸法：置于沸水中煮3060min，常用于注射器、注射针等器皿的消毒，可加抑菌剂提高灭菌效果。低温间歇灭菌法：适用于不耐高温、热敏物料和制剂的灭菌。缺点是费时、功效低、灭菌效果差 （3）过滤灭菌法： 适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。常用微孔滤膜和G6垂熔玻璃漏斗。应在无菌

14、条件下进行操作。（4）辐射灭菌：60Co；2.5*104Gy微波灭菌法：300MHz300kMz紫外灭菌法：200300nm化学灭菌技术（1）气体灭菌法：适用于环境消毒和不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。常用气体有环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等（2）药液灭菌法：常用于其它灭菌方法的辅助。适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒常用的消毒液有：75%乙醇、1%PVP碘液0.10.2%新洁尔灭3）无菌验证D值：在一定温度下，杀灭90%微生物所需要的灭菌时间 灭菌过程符合一级动力学过程 （lgN0-lgNt）Z值：将灭菌时间减少到原来的1/10所需要升高的灭菌温度。 在100138时，lgD与温度之间存

15、在直线关系 Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2） D2=10（T1-T2）/Z*D1 F值：在一系列灭菌温度下给定Z值所产生的灭菌效力与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，T0温度下所相当的灭菌时间。 F=t10（T-T0） / Z 在湿热灭菌时，参比温度定为121，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121时，Z值为10 F0值：在一定灭菌温度T，Z值为10 所产生的灭菌效果与121 下Z值为10 所产生的灭菌效果相同时，所相当的121 下的灭菌时间。（标准灭菌时间） F0=t10（T-T0） /10生物F0值：相当于121 热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的灭

16、菌时间 生物F0 =D121*（lgN0-lgNt）6.检漏：真空吸色：冷却吸色：倒置或横卧检漏仪器检漏五、注射剂的质量检查1. 澄明度检查 取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定白点多为原料或安额产生；纤维多半因环境污染所致；玻屑往往是由于割口、灌封不当所造成。2. 热原检查：家兔法；鲎试验法3. 无菌检查 4. 其它检查：降压物质检查， 装量检查，pH值的测定、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按具体品种要求进行检查。印字与包装每支注射剂应标明品名、规格和批号包装应标明品名、规格、生产批号、批准文号、生产厂家等。六、处方分析1.维生素C注射剂：Rp：维生素C 104g 碳酸氢钠 亚硫酸氢钠 注射用水ad1000ml 2. 鱼腥草注射剂