药理学第28章调血脂药与抗动脉粥样硬化药

1、药理学第28章调血脂药与抗动脉粥样硬化药AS形成过程：危险因素 损伤血管内皮 血中脂质进入内皮下 平滑肌细胞和单核细胞吞噬脂质 泡沫细胞 脂肪条纹 AS斑块 第一节 调血脂药 血脂与AS的关系：1血脂的组成与含量 脂蛋白 乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白(VLDL) 中密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 脂蛋白(Lpa) 2脂蛋白的组成及功能国内高脂血证诊断标准（1997年）诊断合适水平高脂血症血浆总胆固醇血浆三酰甘油单位 mg/dl200 220 150临床高脂血症的分类临床分型脂蛋白升高的种类血脂变化脂质来源与AS的关系ICMTG，TC外源无关IIaLDL

2、TC内源明显促进IIbVLDL，LDLTG，TC内源明显促进IIIIDLTG，TC内源促进IVVLDLTG内源促进VCM，VLDLTG，TC内源和外源不明注：TG为甘油三酯，TC为总胆固醇调脂治疗的目标水平 冠心病一级预防: 饮食调节及非药物治疗 效果不满意的高血脂者, 应进行药物治疗。无冠心病危险因子者：TC6.24mmol/L(240mg/dl) LDL-C4.16mmol/L(160mg/dl).有冠心病危险因子者: TC5.72mmol/L(220mg/dl) LDL-C3.64mmol/L(140mg/dl). 冠心病二级预防： 尤其有急性冠状动脉综合征者，调脂药越早应用越好。非药物

3、治疗改变生活方式 1 减肥治疗 2 健身运动 3 戒烟 4 行为矫正饮食治疗1 限制胆固醇、甘油三酯的摄入2 增加富含纤维素食物的摄入3 减少酒类的摄取4 增加茶类的饮用量5 保健食品：苹果、洋葱、大蒜、大豆等2004年销售药物前位药物2004年全球医药市场规模为5180亿美元，增长率为7%，相比2002年和2003年的增长率为9%和10%有所缓解，但仍然是有较高增长率。如：2004年销售药物前位药物Lipitor (阿托伐他汀)108.6亿美元（辉瑞） Zocor (辛伐他汀)52.0亿美元 （默克） 促进动脉硬化因素 TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB HDL、apoA 调血脂

4、药的作用： 1 LDL、VLDL、TC、TG、apoB 2HDL、apoA常用调血脂药一、主要降低TC和LDL的药物（一）HMG-CoA还原酶抑制剂 (他汀类）1976 Endo 桔青霉菌 compactin1979 Endo 红曲霉菌 monacolin k1980 Albe 土曲霉菌 mevinolin 他汀类洛伐他汀(Lovastatin)辛伐他汀(simvastatin)普伐他汀(pravastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin) 发展史药理作用及机制1调血脂作用：LDL-CTCTG, 略HDL-C。特点：剂量依赖性，2周疗效明显，46周达高

5、峰，长期应用可维持疗效。作用机制 竞争性抑制HMG-CoA还原酶， Ch合成。代偿性增加LDL受体数量及活 性。 VLDL代谢， VLDL的合成及释放。 他汀类药物对血脂水平的影响 药物 剂量 血脂及脂蛋白变化（%） (mg/d) TC LDL-C HDL-C TG洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.22非调脂作用改善血管内皮功能血浆

6、C反应蛋白， 炎性反应VSMCs的增殖和迁移血小板聚集，抗血栓形成 动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，稳定斑块(6) 单核细胞巨噬细胞的黏附和分泌功能临床应用1高脂蛋白血症：a型、b和型； 型糖尿病和肾病综合征致高Ch血症。2预防心脑血管急性事件：用于冠心病 一级和二级预防，明显发病率和死亡率。 WOSCOPS：普伐他汀40mg/d，TC20%，LDL-C26%，TG12%，HDL-C5%，CHD事件的相对危险性31%，心血管病总死亡率32%。 4S：辛伐他汀2040mg/d，TC、LDL-C、TG分别25%、35%和10%，HDL-C8%，冠心病的相对危险30%，冠心病死亡的相对危险性42%。

7、 有关的临床试验不良反应发生率2%9%, 多见GI、皮肤潮红、头痛。约1%致GPT, 与剂量有关, 停药 23个月可恢复。1%发生肌病综合征，肌痛、CPK,严重 者可因横纹肌溶解而致急性肾衰，甚至死亡。不宜与贝特类合用（10%30%）。（二）胆汁酸结合树脂考来烯胺（消胆胺 cholestyramine）考来替泊（降胆宁 colestipol)作用 在肠道中与胆汁酸结合： 食物中脂类吸收； 阻滞胆汁酸在肠道重吸收和利用； 促肝中Ch转化为胆汁酸； 肝细胞表面LDL受体，活性。临床应用 主要治疗a型高脂蛋白血症 TC20% LDL-C25%长期用药可使心肌梗死的死亡率降低二、主要降低TG及VLDL

8、的药物(一)贝特类（苯氧酸类）吉非贝齐(gemfibrazil, 诺衡)非诺贝特(fenofibrate, 力平脂)苯扎贝特(benzafibrate, 必降脂)药理作用1.调血脂：TG 22%43% TC 6%15%2. 抗炎、抗凝血、抗血栓 1. 激活过氧化体增殖物激活受体PPAR (peroxisome proliferatoractivated receptor)， apoC、 LPL、 apoAI等基因的表达。 2.某些凝血因子活性，纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)产生。 作用机制最新研究认为临床应用b、型和混合型高脂蛋白血症。苯扎贝特能改善糖代谢，可用于糖尿病伴高TG者。（二）烟

9、酸类烟酸(nicotinic acid)作用大剂量TG、VLDL达20%60%；LDL-C慢(57d)而弱（10%25%）；HDL 15%30%；Lp(a)。作用机制 1抑制脂肪细胞的脂肪酸分解作用。烟酸通过降低脂肪组织内的cAMP水平，增加磷酸二酯酶的活性，使脂肪酶的活性下降，抑制了脂肪酸细胞的脂解作用，引起血浆游离脂肪酸水平迅速下降。 2增加HDL的水平。 3抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断体内胆固醇的合成。 应用 ： 广谱，对、型高脂血症均有效。适用于混合型、高TG、低HDL及高Lp（a）血症。第二节 抗氧化剂 ox-LDL促进AS病变发生和发展。 LP(a)和VLDL被氧化可增强其

10、致 AS作用。 HDL被氧化可转化为致AS作用。 普罗布考(probucol, 丙丁酚) 降低LDL, 明显降低HDL美国等国家已基本不用。第五节 抗AS药的新趋向一、作用于RAS的抗AS药 ACEI: 卡托普利、雷米普利等 AT1拮抗剂: 氯沙坦、缬沙坦等二、血浆净化疗法 LDL去除,维持一周三、基因治疗1 离体基因治疗 体外培养细胞, 转染LDL受体, 注射回体内.2 体内基因治疗Questions1. 用于防治动脉粥样硬化的药物有哪几类?2.他汀类药物的作用点在那里?有哪些药物?治疗高胆固醇血症的首选药是：A洛伐他汀B烟酸C普罗布考D考来烯胺E以上都不是 下列哪种药物可阻断肠道胆固醇的吸收：A烟酸B考来烯胺C洛伐他汀D吉非贝齐E-亚麻油酸 苯氧酸类药物对下列哪型高血脂效果最好