第三四章催眠药抗癫痫抗精神病药课件

1、抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for psychiatric disorders抗精神失常药 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs 第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药 Antiepileptics第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs镇静催眠药 Sedative-hypnotics苯二氮卓类药物 Benzodiazepines巴比妥类药物 Barbiturates其它类药物1. 苯二氮

2、卓类药物 Benzodiazepines发展及结构类型构效关系作用机制体内代谢理化通性代表药物：地西泮1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1） 1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2） 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝

3、西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮HOHHClO奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮HOHClClO劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3） 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4） 以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizola

4、m1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5） 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6） 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam苯二氮卓类药物的结构类型2). 苯二氮卓类药物的构效关系（1） A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3B

5、rCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性2). 苯二氮卓类药物的构效关系（2）B环（1） 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降2). 苯二氮卓类药物的构效关系（3）B环（2） 3位引入羟基使毒性下降 4, 5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性2). 苯二氮卓类药物的构效关系（4）C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、 3或4位，均使活性降低

6、2). 苯二氮卓类药物的构效关系（5）3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱3). 苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。4). 苯二氮卓类药物的体内代谢5). 苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解6). 苯二氮卓类药物的代表药物（1）地西泮 Diazepam口服后，胃液中4，5位

7、水解开环；肠道内又闭环成原药。1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性水溶性前药，在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-定位氢（指示氢）概念杂环已经含有最多数目的非聚集双键之外，还含有的饱和氢原子（两个二价元素中间

8、的饱和氢不算）称作“指示氢”或“标氢”（注意命名时的写法）1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮添加氢（外加氢）的概念若杂环尚未含有最大可能数目的非聚集双键，这样的饱和氢原子为外加氢（添加氢）区别：是否有最多数目非聚集双键定位氢：在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面。置于环系之前，由定位号和H表示其饱和元素位置，还可指示主要功能6). 苯二氮卓类药物的代表药物（2）Diazepam的合成路线奥沙西泮在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基） , 然后经重氮化反应

9、 , 与 - 萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定1位无甲基3位有手性碳原子，右旋体作用强于左旋体，目前使用外消旋体7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮艾司唑仑和阿普唑仑1、三唑环的引入，使1,2位不易水解，增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性2、在酸性情况下 , 室温即可在 5.6 位发生水解3、结构中含有两个苯环，1位无甲基4、用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用1、母体结构系由两个苯环 , 一个七元二氮杂环和一个五元含氮杂环并合而成； 在三唑环上有甲基；并苯环上

10、有氯取代2、 抗焦虑作用比地西泮强10 倍3、 体内代谢物为 4-羟基阿普唑仑 , 活性原药的 1/2习题下列叙述中哪条与地西泮不符（D）A：结构中有两个苯环B：结构中含有甲基C：在胃中可引起4,5-开环D：从体内的活性代谢物发现的E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮下列叙述哪条与艾司唑仑不符（A）A. 在三唑环上带有甲基B. 三唑环的引人增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性C. 在酸性情况下 , 室温即可在 5.6 位发生水解D. 结构中含有两个苯环E. 用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用14. 奥沙西泮的化学名为（B）A.7- 氯 -

11、1,3- 二氢 -2- 羟基 -5 -苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮B.7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮C .7- 氯 -1,3- 二氢 -l- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮D.8- 氯 -1,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮E.8- 氯 -1,3- 二氢 -1- 甲基 -5- 苯基 -2H- 1,4 一苯并二氮卓 2-酮15. 与奥沙西泮性质相符的是（C）A. 体内代谢途径为 N- 去甲基 ,3- 位羟基化 , 代谢产物仍有镇静催眠

12、作用B. 易溶于水几乎不溶于乙醚C. 在酸或碱中加热水解 , 然后经重氮化反应 , 与 - 萘酚作用生成橙色沉淀D. 与吡啶硫酸铜试液作用显紫堇色E .水溶液加 AgN03 析出白色沉淀习题镇静催眠药 Sedative-hypnotics苯二氮卓类药物 Benzodiazepines巴比妥类药物 Barbiturates其它类药物2. 巴比妥类药物 Barbiturates结构分类构效关系体内代谢理化通性代表药物：苯巴比妥1). 巴比妥类药物的结构巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates2). 巴比妥类药物的分类（1）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用

13、途 巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效 4-12h 镇静、催眠、抗癫痫 2). 巴比妥类药物的分类（2）名称 R1 R2 R3 X作用时间 用途 异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效 2-8h 镇静、催眠、麻醉前给药 环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效 2-8h 镇静、催眠 2). 巴比妥类药物的分类（3）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 司可巴比妥Secobarbital CH2CH=C

14、H2 H O 短效 1-4h 催眠、麻醉前给药 戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效 2-4h 催眠、麻醉前给药 2). 巴比妥类药物的分类（4）名称 R1 R2 R3 X 作用时间 用途 海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效 1h 催眠、静脉麻醉药 硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H -S-Na 超短效 0.75h 催眠、静脉麻醉药 3). 巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.7

15、50.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸100无效脂水分配系数对药物作用的影响（1）lgP值2.0的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为410烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同

16、时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（1）4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（2）4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（3）4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）酶促水解开环4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）N脱烃基5). 巴比妥类药物的理化通性互变异构性酸性易水解性巴比妥类药物的互变异构内酰胺 Lactam 内酰亚胺 LactimBar

17、bituric acid Monolactim Dilactim Trilactim巴比妥类药物的酸性巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。巴比妥类药物的不稳定性易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速巴比妥类药物的使用限制疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性，耐药过量引起中毒，甚至死亡苯巴比妥5-乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮鲁米那（Luminal） 结构特点：5位

18、被乙基和苯基双取代的环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物。1、pKa为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液2、苯巴比妥钠水溶液易溶于水，呈碱性，10% 钠盐水溶液pH为9.5。可作注射用药3、Phenobarbital Sodium水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Phenobarbital沉淀。临床应用：长效催眠药、治疗癫痫大发作缺点：成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。3：鉴别反应（苯巴比妥）与铜盐作用能产生类似双缩脲的颜色反应。与吡啶和硫酸铜溶液作用，显紫色。可用于含量测定硝酸汞试液作用产生白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中硝酸银试液作用产生二 银盐白色沉淀（条件是Na2

19、CO3溶液和银盐)习题2. 从巴比妥类药物的结构可看出它们是（D）A. 强碱性 B. 中性 C. 两性D. 弱酸性 E. 弱碱性3. 与巴比妥类药物的药效有关的主要因素为 （A）A. 药物的亲脂性 B. 药物的稳定性 C. 取代基的立体因素 D.1- 位取代基 E. 分子的电荷密度分布4. 与碱成盐后可增加水溶度的药物为（D）A. 地西泮 B. 奋乃静 C. 氯胺酮 D. 苯巴比妥 E. 吡唑坦5. 下列与苯巴比妥性质不符的是（C）A. 难溶于水但可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中B. 与吡啶硫酸铜溶液作用生成紫堇色络合物C. 与吡啶硫酸铜溶液作用生成绿色D. 与硫酸和亚硝酸纳反应 , 产生橙黄色

20、E. 具有互变异构现象 , 呈酸性 习题 下列叙述中哪条与巴比妥类药物的构效关系不符（C）A. 以硫代替 2- 位碳上的氧原子 , 药物的起效快 , 作用时间短B.5- 位碳原子上必须没有氢 , 否则不易透过血脑屏障C. 适当的脂溶性有利于药效的发挥 , 因此 5- 位的二个取代基碳原子数目之和应为9-12 之间D.5- 位取代基与作用时间长短有关。E. 两个氮原子都引入甲基则产生惊厥作用巴比妥类催眠药的作用和持续时间的长短与下列哪些叙述有关（ABCD）A、与化合物解离度有关 B、与化合物脂溶性有关C、与5-位取代基是否氧化有关 D、与5-位双取代碳原子数目有关E、与化合物水溶性有关影响巴比妥

21、类药物镇静催眠作用因素（CDE）A、5-位取代基的数目超过10 B、直链酰脲 C、 Pka D、脂溶性 E、5位上的取代基镇静催眠药 Sedative-hypnotics苯二氮卓类药物 Benzodiazepines巴比妥类药物 Barbiturates其它类药物3. 其它类镇静催眠药（1）醛类氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯酮类咪唑并吡啶类选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1咪唑并吡啶类唑吡坦 Zolpidem3. 其它类镇静催眠药（2）内源性促睡眠物质促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-

22、Glu褪黑素 Melatonin第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药 Antiepileptics第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs抗癫痫药 Antiepileptics巴比妥类及其同型物乙内酰脲类及其同型物苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类磺酰胺类其它类型1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作 过量引发惊厥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年美沙比妥 Metharbital 1952年1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥 Phenobarbital

23、 扑米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗惊谱广2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大发作，精神运动型发作 诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramethadione 1946年 1949年 小发

24、作 肝、肾、骨髓毒性大2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小发作首选2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）开环类似物苯乙酰脲 Phenacemide 1951年结构类型替换部分X代表药物巴比妥类 Bariturates苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠 Phenytoin sodium噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类 Succ

25、inimides乙琥胺Ethosuximide开环类似物苯乙酰脲Phenacemide3、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam硝西泮 Nitrozepam氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮 Lorazepam4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性5、脂肪羧酸类抗癫痫药（1） 丙戊酸钠 丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒增加脑内GABA浓度5、脂肪羧酸类抗癫痫药（

26、2）GABA体内生物合成及代谢5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）拟GABA药物卤加比 Halogabide 加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调Halogabide的脑内代谢5、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）GABA氨基转移酶抑制剂氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫6、磺酰胺类抗癫痫药7、其它类型抗癫痫药（1）7、其它类型抗癫痫药（2）苯妥英钠 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐又名大伦丁钠是治疗癫痫大发作和部分发作的首选药物 1、钠盐具有吸湿性：钠盐具有吸湿性，放置空气中容易吸收CO2而析出苯妥英，水溶液呈碱性。 2、苯妥英钠的鉴别反应：加硝酸银试液，产生白色

27、银盐沉淀，但不溶于氨溶液中；吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐。（用于鉴别Phenytoin Sodium与巴比妥类药物）。 3、苯妥英钠的水解 ： （环状酰脲结构）与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（供鉴别）苯妥英钠习题习题因易吸收CO2，在用前才能配制的注射剂为A、盐酸氯丙嗪 B、艾司唑仑 C、苯妥英钠 D、氟西汀 E、氟哌啶醇苯妥英钠的性质和作用与下列哪些项相符A、为酰脲类化合物 B、本品水溶液显碱性C、水溶液露置空气中吸收CO2析出白色沉淀D、为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药E、与吡啶硫酸铜试液反应，生成紫色络合物下列叙述中哪些与丙戊酸钠相符（A

28、BD）A、为广谱抗癫痫药B、作用机制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代谢，使脑内GABA水平提高C、在空气中易吸收二氧化碳，使水溶液混浊D、 5%水溶液的PH为7.5-9.0E、易溶于乙醇，难溶于水第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药 Antiepileptics第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式

29、通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药发展历史1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名1954年FDA批准氯丙嗪正式上市1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”1961年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗

30、精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药 Antimanic drugs一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）吩噻嗪类 Phenothiazines噻吨类 Thioxanthenes丁酰苯类 Butyrophenones二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines一、抗精神病药 Antipsychoti

31、c drugs-2（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）苯酰胺类 Benzamides二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药新进展1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药1)、结构及作用2)、构效关系3)、体内代谢4)、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪1)、吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物药名R1R2作用强度氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)

32、2Cl1乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐2)、吩噻嗪类药物的构效关系（2） 烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强2)、吩噻嗪类药物的构效关系（3） 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 立体

33、专属性：B区 C区 A区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体与多巴胺受体结合： C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）5)、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应奋乃静4-3-（2-氯吩噻

34、嗪-10-基）-丙基-哌嗪乙醇过非那嗪。结构特点：以碱性哌嗪环置换其侧链二甲氨基 发现另一吩噻嗪类化合物理化性质：1、与Chlorpromazine相似，本品易被氧化；2、对光敏感，日光照射2h后，逐渐变色。3、本品可被氧化剂氧化而显色。作用：为中枢抑制剂。用于慢性精神分裂症、狂燥症、焦虑症等，有镇吐作用；抗精神病作用较Chlorpromazine强6-10倍。氟奋乃静的长效药物27、下述与吩噻嗪类抗精神失常药构效关系不符的是（D）A、吩噻嗪环的硫原子用乙撑基取代有较强的抗抑郁作用B、氯丙嗪的2-氯原子用三氟甲基取代可增加抗精神失常作用C、N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环如：哌嗪环取代可增加活

35、性D、氯丙嗪的2-氯原子用乙酰基取代可增加抗精神失常作用E、奋乃静的2-氯原子用三氟甲基取代不仅增加活性且作用持久83、影响吩噻嗪类药物药效主要因素是（ABC）A、2-位被氯、三氟甲基取代，其抗精神病活性加强B、吩噻嗪环上的氮原子（10位）与侧链碱性氨基之间的碳链相隔三个碳原子为宜C、侧链末端的碱性氨基可以是哌嗪基D、侧链末端的碱性氨基是季胺时，活性极大增强E、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（1）药名RX氯普噻吨 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨 Flupenthi

36、xolCF3珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（2）几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般 cis trans3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（1）药名R1R2氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多 TrifluperidolOH3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（2）药名R1R2苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆 PipamperoneC

37、ONH23、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（4）丁酰苯类药物的构效关系4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（1）4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（2）5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（1）选择性多巴胺D2受体拮抗剂5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（2）选择性多巴胺D2受体拮抗剂6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines药名XR1R2R3氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平 Loxapin