紫杉醇与泰索帝多西他赛课件

1、内容活性物质来源及性状结构特征剂型作用机理药代动力学体外活性耐药性比较临床适应症预防性用药毒副作用活性物质来源紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮 无色或微黄色粘稠液体 泰索帝：取自欧洲紫杉针叶 黄至棕黄色的粘稠液体，配有溶剂泰索帝取自欧洲紫杉针叶，具有可再生性结构特征：泰索帝与紫杉醇D：烷氧基P：苯甲酰苯基D：羟基P：乙酰基泰索帝的取代基团空间位阻小极性基团亲水性强，因此泰索帝与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的2倍相同点：紫杉类特征结构 4，5位：含O四环结构不同点：剂型紫杉醇： 30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有6mg紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻

2、油（Cremophor EL）和49.7% USP规格无水乙醇泰索帝： 泰索帝浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w) 泰索帝浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80） 溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w)紫杉醇：稳定性，水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设备不相容，易导致过敏反应泰索帝与紫杉醇的作用机理20nm微管水平上作用机制微管蛋白微 管紫杉类抑制解聚促进聚合紫杉类的作用机理：促进微管蛋白聚合，抑制解聚泰索帝的药代动力学t 1/2 =4 mint 1/2 = 36 mint 1/2 = 11.1 hou

3、rCL= 21 l/h/m2Vss= 113 l峰浓度: 3.7mg/mlAUC: 4.6mg/ml.h时间(小时)浓度 (g/ml)泰索帝紫杉醇时间（分钟）60120180时间（分钟）摄入细胞泰索帝紫杉醇流出细胞ab1009080706050403020(pmol/106 cell)细胞内药物(%)泰索帝与紫杉醇在P388小鼠白血病细胞株中药代动力学比较泰索帝摄入细胞的浓度和流出细胞的时间是紫杉醇的3倍细胞株IC50a(ng/ml) IC50(紫杉醇)体外细胞毒作用的比较泰索帝紫杉醇IC50 (泰索帝)P388小鼠白血病b351805.1SV1Ras4小鼠纤维肉瘤b353008.6Calc

4、18人乳腺癌b5306.0HCT116人结肠癌b791.3T24人膀胱癌b482.0KB人表皮样癌b8759.3KB人表皮样癌0N417人小细胞肺癌c150170011.3a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养 值比泰索帝在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.312倍耐药性比较紫杉醇： 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药泰索帝： 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对泰索帝的交叉耐药性临床适应症 紫 杉 醇适用于治疗一线化疗失败的转移性卵巢癌患者适用于治疗综合化疗失败的转移性乳腺癌或经辅助化疗后六个月内复发的乳腺癌患者 泰 索

5、帝适用于局部晚期或转移性乳腺癌适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后泰索帝FDA及EU批准适应症1995年FDA批准泰索帝 单药用于MBC二线治疗1999年FDA批准泰索帝单药用于NSCLC(使用铂类后)2000年FDA批准泰索帝 /阿霉素用于MBC一线治疗2003年FDA批准泰索帝 /顺铂用于NSCLC一线治疗2004年FDA批准泰索帝 用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年FDA和欧盟批准泰索帝联合蒽环类用于淋巴结 阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年 欧洲批准泰索帝曲妥珠单抗一线治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌2006年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶

6、用于晚期 胃癌的治疗2006年 FDA批准泰索帝联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈 部鳞状细胞癌的治疗预防性用药紫杉醇： 采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明（或其同类药）50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前3060分钟给予静脉注射西米替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）泰索帝： 3周方案：3天激素预处理：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次，连用三天标准美国方案：在泰索帝用药前一天开始使用地塞米松8mg (口服)，每日二次共服5次 每周方案：在泰索帝用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次，共

7、3次 泰索帝的预处理要求及方法较紫杉醇简单血液学不良反应比较紫杉醇：剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大24小时的毒性比3小时大中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复泰索帝：在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应在泰索帝用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3)可逆的及非蓄积性的很少并发感染及发热对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药非血液学不良反应紫杉醇过敏反应心血管毒性神经毒性关节痛/肌肉痛胃肠道反应脱发指甲改变皮肤病变水肿泰索帝过敏反应皮肤及皮下组织异常体液潴留胃肠道不适神经系统异常心脏

8、异常肝胆系统异常脱发眼部异常过敏反应，神经毒性是紫杉醇的最常见的不良反应体液潴留和脱发是泰索帝常见的不良反应规格/贮藏/有效期紫杉醇泰索帝规格5ml:30mg16.7ml:100mg1.5ml:20mg6ml:80mg贮藏15-302-25有效期24月20mg 24月80mg 36月产品项目结论泰索帝是新一代的紫杉类化疗药物与紫杉醇相比结构，剂型更合理较紫杉醇更高效，更低毒与紫杉醇无交叉耐药与紫杉醇相比有更广的临床适应症与紫杉醇相比使用更方便泰索帝与紫杉醇的临床差异转移性或局部晚期乳腺癌的化疗HER2阳性晚期乳腺癌的化疗早期乳腺癌的辅助化疗转移性或局部晚期乳腺癌的化疗比较泰索帝或紫杉醇治疗MB

9、C的III期临床试验随机泰索帝: 100 mg/m2 (1h) q 3w紫杉醇: 175 mg/m2 (3h) q 3w国际多中心研究 (TAX 311)用药直至疾病进展泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mg po bid x5 d地塞米松 20mg po 12 & 6h +苯海拉明 50mg iv + 西咪替丁 300mg iv无预防性应用G-CSF或抗生素P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670研究目的 （TAX 311）主要研究终点:缓解率毒性 (NCI CTC)次要研究终点:缓解期到疾病进展时间总生存生活质量P.Ravdin et al. ECCO 200

10、3 Abst. 670入组标准具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌骨髓、肝、肾功能正常无2度的外周神经病变既往未应用过紫杉类药物既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670入组标准研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗:转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治疗蒽环类辅助或新辅助治疗，12个月内出现疾病复发P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670患者和肿瘤特征 泰索帝 紫杉醇 n=225(%) n=224(%)中位年龄 (范围), y 56 (22-93) 54(28-82)分期 LABC 13(6) 18

11、(8) MBC 212(94) 206(92) 转移灶 内脏 172(76) 169(75) 软组织 132(59) 127(57)转移器官 1 59(26) 59(26) 2 74(33) 79(35) 3 92(42) 86(38)HR 阳性 126(56) 112(50)P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670既往治疗P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670 泰索帝 紫杉醇 n=225(%) n=224(%)既往内分泌治疗 134 (60) 117 (52)既往化疗 225 (100) 224 (100)新辅助/辅助治疗 93

12、(41) 106 (47)晚期疾病治疗 78 (35) 71 (32)早期/晚期疾病治疗 53 (24) 47 (21) 既往蒽环类治疗 221(98) 220 (98) 泰索帝 紫杉醇n=225 n=224 p值可评价患者ORR37.4% 26.4% 0.02疾病稳定(SD) 43.3% 43.8%疾病进展(PD) 19.3% 29.9%客观缓解率P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670 泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值*中位缓解期(月) 7.5 4.6 0.0195% confidential interval 5.8-9.1 3.9-6.0缓解期

13、意向治疗人群P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670* Log-rank test 泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值*事件数 174 198中位 TTP (月) 5.7 3.6 0.000195% confidential interval 4.6-6.9 3.1-4.2到疾病进展时间意向治疗人群P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670* Log-rank test00.20.40.60.81010203040506070至疾病进展时间 (月)疾病无进展比例到疾病进展时间意向治疗人群P0.0001Ravdin et al

14、ECCO 2003 / Abst 670 检验值紫杉醇泰索帝 泰索帝 紫杉醇 n=225 n=224 p值*事件数 194 202中位 OS (月) 15.4 12.7 0.0395% confidential interval 13.3-18.6 10.6-14.8总生存意向治疗人群P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670* Log-rank test00.20.40.60.81020406080100生存时间 (月)生 存 率检验值紫杉醇泰索帝总生存意向治疗人群P=0.03Ravdin et al ECCO 2003 / Abst 670 血液学不良反应P.R

15、avdin et al. ECCO 2003 Abst. 670P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670非血液学不良反应总结泰索帝治疗组的缓解率高于紫杉醇在可评价人群中达到明显统计学意义 (37.4% vs 26.4% p=0.02)泰索帝治疗组3/4度血液学和非血液学不良反应的发生率较高P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670总结泰索帝治疗组的到疾病进展时间(TTP)明显优于紫杉醇组 (5.7 mos vs 3.6 mos p0.0001)泰索帝治疗组的总生存明显优于紫杉醇组 (15.4 mos vs 12.7 mos p=0.03

16、)这个研究结果与其它II期和III期临床试验的结果相一致P.Ravdin et al. ECCO 2003 Abst. 670HER2阳性晚期乳腺癌的治化疗泰索帝 + 赫赛汀“对HER 2+ 的内脏转移的女性乳腺癌患者，这是一线治疗方案的唯一选择”Extra J-M, et al. EJC Suppl. Vol.1, No.5 (September), 2003 (including slides) HER 2+的内脏转移的乳腺癌患者的治疗选择*作为蒽环类抗生素和紫杉烷类的后继治疗 #作为紫杉烷类的后继治疗 3线2线赫赛汀单药治疗*紫杉醇+赫赛汀#是否存在更好的选择？有效率18%有效率49%实

17、验原理 (1)已经证实赫赛汀 可以作为HER2-阳性转移性乳腺癌患者的单药治疗或与紫杉醇联合使用作为一线治疗方案，加用赫赛汀与紫杉醇联合治疗能够显著延长患者生存期 (24.8 vs 17.9 个月) 多西紫杉醇是治疗转移性乳腺癌最有效的化疗药物之一实验原理 (2) 泰索帝和赫赛汀联合化疗已经证实具有协同作用，而紫杉醇和赫赛汀联合化疗仅产生附加效应. 1紫杉醇+曲妥单抗 SK-BR-3BT-474MDA-MB-361MDA-MB-4532.01.00.0泰索帝+曲妥单抗 2.01.00.0* p 0.0001 * p 0.001 * P 12 weeksLVEF 50% 至少进行1次病变部位的二

18、维检测骨髓、肝、肾功能能耐受既往未接受针对治疗转移性乳腺癌的化疗既往未接受紫杉烷类药物或抗HER治疗患者特征(1)TH (n=92)泰索帝 (n=94) 年龄 (中位数, 范围)53 (32-80)55(24-79)HER2 结果 (%)IHC 3+ 和/或 FISH+其他*89(97)3(3)88(94)6(6)激素受体结果 (%)ER+ 和/或 PgR+38(41)53(56)ECOG (中位数, 范围)0(0-4)0(0-2)*8例患者 IHC 2+/FISH-; 1例患者IHC 0/1+/FISH未知n (单用多烯紫杉醇)患者特征 (2)TH (n=92)泰索帝 (n=94) 转移 (

19、中位数, 范围)肿块数目/人累及部位/人4(1-12)2(1-5)4(1-12)2(1-5)部位(%)肺肝骨软组织其他40493448604354385059既往治疗(%)化疗蒽环类抗生素激素治疗放疗7164446468554766药物剂量TH (n=92)泰索帝 (n=94) 注射赫赛汀(中位数, 范围)39(1-137)-泰索帝周期 (中位数, 范围)总累及剂量, mg(中位数, 范围)6(1-12)1018(130-2856)6(1-14)1044(47-2280)完成6个月治疗的患者数5638有效率 (ITT)TH (n=92)泰索帝 (n=94)P值总有效率61340.0002完全缓

20、解72部分缓解5432稳定2744疾病进展1215无法评价07亚组中有效率0.1110100多烯紫杉醇更好多烯紫杉醇 + 赫赛汀更好无区别研究总体可测量的疾病和 IHC 3+/FISH 阳性既往未接受蒽环类抗生素治疗既往接受过蒽环类抗生素治疗年龄 = 50岁疾病无进展时间= 24月12 个器官转移灶 2个器官转移灶内脏 (肺或肝) 转移无内脏 转移ER 和/或 PgR 阳性ER 和/或 PgR 阴性/未知ECOG 活动能力 0ECOG活动能力 1Forrest法危险比 95% 可信区间疾病再次进展时间1.00.80.60.40.20预期概率0369121518212427303336p=0.0

21、001月5.710.6意向治疗人群,截止于12个月泰索帝 + 赫赛汀单用泰索帝疾病再次进展+4.9个月1.0预期概率0369121518212427303336月p=0.006222.130.5泰索帝 + 赫赛汀单用泰索帝0.80.60.40.20.0生存期生存期+8.4个月改变治疗方案的患者存活期1.00.80.60.40.20预期概率0369121518212427303336月泰索帝+ 赫赛汀 (n=92)单用泰索帝/改变治疗方案 (n=45)单用泰索帝(n=49)19.130.524.5意向治疗人群,截止于12个月有效率意向治疗人群TH (n=92)泰索帝 (n=94)P值有效率 (%

22、)61340.0002DR (中位数, 月)11.45.10.0011TTP (中位数, 月)10.65.70.0001平均生存时间* (中位数, 月）30.522.10.0062*Kaplan-Meier 估测非血液系统毒性 (3/4级) 不良反应 (患者)TH (n=92)泰索帝 (n=94) 脱发106虚弱106腹泻52头痛51慢性心衰10发生率 5%的不良反应和慢性心衰发生情况血液系统毒性 (3/4级)不良反应 (患者)TH (n=92)泰索帝 (n=94) 贫血11血小板减少00白细胞减少2015中心粒细胞减少3222发热性中心粒细胞减少/中心粒细胞减少性败血症2317发生率 5%的

23、不良反应和慢性心衰发生情况赫赛汀+紫杉类赫赛汀Taxotere + HerceptinPaclitaxel + Herceptin结果H(n=172)T + H(n=92)T(n=94)P + H(n=68)P(n=77)有效率(%)18.061.034.049.017.0TTP (月)3.210.65.77.13.0平均生存时间 (月)16.430.522.124.817.9赫赛汀+紫杉类赫赛汀Taxotere + Herceptin紫杉醇 + 赫赛汀结果H(n=172)T + H(n=92)T(n=94)P + H(n=68)P(n=77)有效率(%)18.061.034.049.017.

24、0TTP (月)3.210.65.77.13.0平均生存时间 (月)16.430.522.124.817.9赫赛汀+紫杉类赫赛汀泰索帝 + 赫赛汀紫杉醇 + 赫赛汀结果H(n=172)T + H(n=92)T(n=94)P + H(n=68)P(n=77)有效率(%)18.061.034.049.017.0TTP (月)3.210.65.77.13.0平均生存时间 (月)16.430.522.124.817.9赫赛汀+紫杉类泰索帝 + 赫赛汀M77001紫杉醇 + 赫赛汀H0648g结果T + H(n=92)T(n=94)pP + H(n=68)P(n=77)p有效率(%)61.034.00.

25、000249.017.00.001TTP (月)10.65.70.00017.13.0 8 个月TTP几乎增倍有效期持续时间超过2倍耐受性良好使用方便国外新批准适应症2004年8月23日FDA批准TAC辅助治疗淋巴结阳性乳腺癌 2005年1月11日欧盟批准泰索帝治疗乳腺癌两项新适应症, 包括 1）TAC方案用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者的辅助化疗。 2）泰索帝赫赛汀用于HER-2基因高表达的转移性乳腺癌治疗。根据FDA、欧盟批准的新适应症泰索帝方案（TAC）适用于：淋巴结阳性的可手术乳腺癌患者辅助化疗（无论受体状态，HER2 状态，淋巴结数目）早期乳腺癌的辅助化疗泰索帝 现状：针对乳腺癌辅助

26、化疗的研究 BCIRG 001 PACS 01 TC vs ACBCIRG 001: 研究设计6 x TAC q3w泰索帝 75 mg/m2 阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m26 x FAC q3w5-FU 500 mg/m2阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m2地塞米松预处理, 8 mg bid口服, 3 days 预防应用环丙沙星 500 mg bid, day 5-14分层淋巴结 13; 4+中央RN=1491FACTACR三苯氧胺 20 mg/day for 5 years ER 和/或 PR 阳性患者放疗 所有行保乳手术患者根据每一个中心的治疗指南化疗后治

27、疗方案BCIRG 001Martin M et. al, SABCS 2003 (abs 43)BCIRG 001: 主要结果在中位随访55个月后，同FAC组相比较：TAC组显著改善：DFS: 相对降低28%复发风险 OS: 相对降低30%死亡风险同FAC组相比，TAC组显著改善DFS，且不受淋巴结受累、激素受体以及HER2情况影响 中性粒细胞减少性发热在TAC组中更为常见(24.7%)，但并无致死性败血症发生TACFACpHRDFS (%)75680.0010.72OS (%)87810.0080.70BCIRG 001: 关键结论TAC联合化疗方案可较FAC方案显著改善DFS及OS同对照组

28、（FAC）相比，TAC组DFS及OS 优势最为明显 DFS优势不受下列因素影响：激素受体情况HER2受体情况淋巴结受累情况强烈推荐在TAC组中预防性应用G-CSF对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说，TAC方案是高效且易管理的化疗方案手术R6 x FE100C q3wF 氟脲嘧啶 500 mg/m d1E 表阿霉素 100 mg/m d1C 环磷酰胺 500 mg/m d13 x FE100C3 x 泰索帝 q3wFEC 100 mg/m2 q3w，3个疗程序贯 T 泰索帝 100 mg/m d1 q3w，3个疗程分层依据： 中心 年龄: 50; 50 淋巴结: 13; 4PACS 01: 研究

29、设计N=1999PACS 01: 主要结果在中位随访59.7个月后，同6FE100C方案相比较:3FE100C3T方案显著改善:DFS: 相对降低17%复发风险OS: 相对降低23%死亡风险3FE100C3T方案较6FE100C方案显著降低心血管事件发生率，且血液学毒性反应较少；但中性粒细胞减少性发热的发生率较高(11.2% vs. 8.4%; p=0.03) 3FE100C3T6FE100Cp *HRDFS (%)78.373.20.0120.83OS (%)90.786.70.0130.77*Log-rank 检验PACS 01: 关键结论同对照组（ 6FE100C ）相比，3FE100C

30、3T序贯化疗方案可以显著改善DFS及OSDFS优势不受下列因素影响：激素受体情况淋巴结受累情况序贯化疗方案中性粒细胞减少性发热发生率为11.2% (联合化疗方案为24.7%)因此，3FE100C3T方案优于联合化疗方案对可手术的淋巴结阳性乳腺癌患者来说， 3FE100C3T方案是高效且易管理的化疗方案TC vs. AC: 研究设计R71% ER+48% N4 x AC q3w 阿霉素 60 mg/m2环磷酰胺 600 mg/m2n=5104 x TC q3w 泰索帝 75 mg/m2 环磷酰胺 600 mg/m2n=506N=1016TC vs. AC: 主要结果TC方案显著改善无病生存期相对

31、降低33%复发风险 TC方案改善平均生存时间相对降低24%死亡风险同AC方案相比，TC方案中性粒细胞减少性发热发生率更高(6% vs. 3%) 同TC方案相比，AC方案恶心呕吐的发生率更高TCACp valueHR无病生存期 (%)86800.0150.67平均生存时间 (%)90870.1310.76在中位随访66个月后，同AC方案相比:TC vs. AC: 关键结论本研究证实了泰索帝在辅助化疗中的疗效本研究首次报道了一种非蒽环类药品联合化疗方案在乳腺癌辅助化疗中具显著DFS优势对可手术的乳腺癌患者来说，TC方案是以泰索帝为基础的首选非蒽环类辅助化疗方案对可手术患者来说，TC方案是高效且易管

32、理的化疗方案紫杉醇试验： CALGB 9344NSABP B28 GEICAM 9906 CALGB C9741 ECOG E11994 x A60C q3w环磷酰胺600 mg/m2 + 阿霉素 60 mg/m2CALGB 9344: 研究设计N=3121R4 x A75C q3w环磷酰胺600 mg/m2 + 阿霉素 75 mg/m24 x A90C q3w环磷酰胺600 mg/m2 + 阿霉素 90 mg/m2(+ G-CSF)4 x 紫杉醇 q3w175 mg/m2 超过3小时不使用紫杉醇4 x AC环磷酰胺600 mg/m2 + 阿霉素 60 mg/m2NSABP B28: 研究设计

33、N=3060R4 x 紫杉醇l 225 mg/m24 x AC环磷酰胺600 mg/m2+ 阿霉素 60 mg/m2CALGB 9344及NSABP B28: 主要结果CALGB 9344NSABP B28OSDFSp=0.0023100806040200%无病时间 (年)r10060402000245713680时间 (年)p=0.008% 无病02457136p=0.0064100806040200% 存活时间 (年)10060402000245713680时间 (年)p=NS% 存活02457136GEICAM 9906: 研究设计RN=1248N+患者6 x FE90C q3w 氟脲嘧

34、啶600 mg/m表阿霉素 90 mg/m环磷酰胺600 mg/m4 x FE90C q3w 8 x P qw紫杉醇100 mg/m2n=634n=614GEICAM 9906: 主要结果在中位随访46个月后，同6FE90C方案相比:4FE90C8P方案显著改善DFS:相对降低36%复发风险 OS无显著差异4FE90C8P方案中性粒细胞减少性发热发生率为5%；6FE90C方案为9%4FE90C8P方案不良反应包括:中度神经病变虚弱 肌痛4FE90C8P6FE90Cp 值HRDFS (%)85790.00080.63OS (%)94920.13910.74GEICAM 9906: 关键结论4FE

35、90C8P方案较6FE90C方案相比，疗程更长且紫杉醇剂量更大: 17 vs. 15 周100 mg/m2 vs. 80 mg/m2 qw 紫杉醇 90 mg/m2 表阿霉素并非同FE100C方案比较的标准剂量4FE90C8P方案及FE90C方案间并无观察到显著总生存期差异同时NSABP B28 试验证实，ACP 方案亦未较AC方案更具显著总生存期优势3FE100C3泰索帝方案在PACS 01 试验中为唯一较FE100C方案显著改善DFS的化疗方案CALGB C9741: 研究设计RN+ 患者9/973/99N=2005 序贯化疗: A q3w P q3w C q3w序贯化疗: + 非格斯丁f

36、ilgrastimA q2w P q2w C q2w联合化疗:AC q3w P q3w联合化疗: +非格斯丁AC q2w P q2wCALGB C9741: 主要结果 (1)数据发表于2002年6月，经36个月的随访数据经78个月随访后于SABCS 2005更新联合化疗以及序贯化疗间DFS及OS无差异 每2周给药方案DFS及OS优于每3周给药方案，但仅限于ER 患者每2周给药方案安全性较佳，但推荐在化疗前预防性应用 G-CSF所有患者q2wq3wHR 95% CIp 值DFS 事件2302781.25 0.881.240.012OS 事件1682020.049CALGB C9741: 主要结果

37、 (2)ER 患者q2w ER(n=336)q3w ER(n=327)p 值DFS 事件991270.014OS 事件831050.039ER+ 患者q2w ER+(n=636)q3w ER+(n=639)p valueDFS 事件126133NSOS 事件8192NSCALGB C9741: 关键结论本实验首次针对紫杉醇在乳腺癌辅助化疗方面的给药密度进行研究引自文章摘要：“在ER 患者中，每2周给药方案化疗的优势已经由复发风险的降低得到了证实，在随访至第三年时疗效亦十分醒目”C. Hudis et al. SABCS 2005, Abstr. 41对泰索帝而言，每3周给药为最理想的方案ECOG E1199: 研究设计R入选标准:可手术的II 期或 IIIA 期乳腺癌淋巴结+或淋巴结高危患者4 x AC q3w 4 x 紫杉醇 (175 mg/m2)