第八章主要组织相容性复合体及其编码分子ppt课件

1、第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子 CHAPTER VIII Major Histocompatibility Complex (MHC)主 要 内 容1. MHC的概念MHC结构及其多基因特性HLA与临床医学 MHC的生物学功能根据实验现象提出的问题：1、这种排斥反应的本质是什么？2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3、导致排斥反应发生的物质是什么？排斥反应的本质是免疫应答特异性记忆性组织相容性： 器官或组织移植时，供、受者相互接受的程度。组织相容性抗原(Histocompatibility antigen） ： 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。主要组织

2、相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system, MHS)：在众多的组织相容性抗原中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，也叫主要组织相容性抗原系统。次要组织相容性抗原系统 (minor histocompatibility antigen system, mHS)：引起弱而慢的移植排斥反应的抗原系统。主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）: 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。不同种属的哺乳动物其MHC及编码的抗原系统有不

3、同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原系统称为H-2系统，而人的则称为人白细胞抗原系统（human leucocyte antigen, HLA）。但是它们的组成结构、分布和功能等却很相似。MHC 编码蛋白抗原的基因组 MHC分子 MHC编码的蛋白分子（抗原）人类MHC HLA基因复合体（第6Cs） 编码的蛋白产物：HLA分子/抗原小鼠MHC H-2基因复合体（第17Cs） 编码的蛋白产物：H-2分子/抗原一、MHC基因组成（一） H-2复合体：位于小鼠17号染色体，1500kb（二）HLA复合体： 位于人类6号染色体短臂（6q21.31）全长3600kb, 含有224个基因座；HLA复合体分为I

4、类基因区; II类基因区;III类基因区第一节 MHC的结构及其多基因特性MHC-II1. I类基因区：经典I类基因（Ia基因）：A、B、C座位，编码HLA-I类分子的重链（ 链）。非经典I类基因（Ib基因）：E、F、G座位，编码与 HLA-I类分子结构同源的多肽。2. II类基因区： 经典II类基因： DP、DQ、DR三个亚区，编码HLA-II类分子的链和链。 非经典II类基因： DM, DN, DO; 编码的分子参与HLA-II类分子与外源性抗原的结合。免疫功能相关基因： 编码LMP（蛋白酶体相关分子）基因；编码TAP（抗原肽转运体）分子基因3. III类基因区： 编码补体C2、C4、B因

5、子等成分以及肿瘤坏死因子TNF家族、热休克蛋白HSP家族等。HLA基因结构示意图EGFLMPTAPDNDMDOABCI类基因区C4BfC2TNFHspIII 类基因区DRDQDPII 类基因区经典的MHC I类和II类基因二、I类和II类基因产物HLA分子（一）分子结构： 1. HLA-I类分子： 链跨膜蛋白m: 编码基因位于号染色体2mS S23S S1S S和区-构成抗原结合槽，可结合病毒(或肿瘤)抗原肽。 和 2-m区-可结合T细胞上CD8分子。2. HLA-II类分子：链跨膜蛋白链跨膜蛋白和区可结合外来细菌抗原肽。和区可结合细胞上CD分子。S SS S1221S S（二）分布特点：HL

6、A-I类分子： 分布广泛，分布在有核细胞表面。HLA-II类分子： 分布窄，主要分布在B细胞、单核巨噬细胞等抗原递呈细胞，活化的T细胞等。I类抗原分子 II类抗原分子肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：结合CD4或CD8跨膜区：锚定在细胞膜上胞内区：信号传递HLA分子类别分子结构肽结合结构域组织分布功能I类（A,B,C）链；m；所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用II类（DR,DQ,DP）链；链；APC，活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用HLA I类和II类分子的结构、组织分布和功能特点三、免疫功能相

7、关基因 （一）血清补体成分编码基因： III类基因 （二）抗原加工提呈相关基因（位于II类基因区） LMP，TAP，tapasin，HLA-DM，HLA-DO （三）非经典I类基因： HLAE、 HLAG等 （四）炎症相关基因： TNF基因家族，转录因子基因家族,MHC I类相关基因（MICA / B）,HSP基因家族第二节 MHC分子和抗原肽的相互作用一、抗原肽与MHC分子相互作用的分子基础： 抗原肽的锚定氨基酸与MHC分子的抗原结合沟槽 MHC-I类分子凹槽接纳8-10个氨基酸残基，MHC-II凹槽接纳13-17个氨基酸残基MHC- ,类分子抗原肽复合物的三维图第三节 MHC分子的生物学功

8、能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 （一）MHC I I类分子：细菌、蛋白质等非自身细胞产生的外源性抗原 MHC I类分子：病毒抗原、肿瘤抗原等内源性抗原TAPMHCI分子的合成 MHCI，2m 和抗原肽的组装运输至膜表面短肽内源性蛋白 细 胞 核 CD8 T 细胞APCB7CD281234 MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体 细 胞 核 CD4 T 细胞APCB7CD285 MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-II分子的合成,链和不变链的运输运输至膜表432溶酶体吞噬体CD4TCR抗原肽1MHC-II（二）抗原肽-MH

9、C-TCR三分子复合体启动免疫应答 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽形成MHC分子-抗原肽复合物供T细胞识别形成MHC 抗原肽- TCR三分子复合体启动特异性免疫应答。（三） MHC限制性： TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性称为MHC限制性(MHC restriction)。 MHC限制性不仅存在于免疫应答识别阶段T细胞与APC之间，也存在于免疫效应阶段T细胞与靶细胞之间。 如Tc-靶细胞、M-Th、Th-B细胞等。抗原X特异性的TCR与APC之间MHC型别相同 识别抗原相同，但MHC型别不同 不识别MHC型别相同

10、，但抗原不同 不识别MHC限制性二、作为调节分子参与固有免疫应答免疫功能相关基因：、血清补体成分编码基因：、非经典类基因和基因：、炎症相关基因：第四节 HLA与临床医学一、 HLA与器官移植 同卵双生同胞间-HLA单体型完全匹配； 家庭成员间两条HLA单体型全相同者移植成功率大于仅1条单体型相同者间的移植 HLA 与输血反应的关系： 多次接受输血的病人，有时可发生非溶血性输血反应，与产生抗白细胞HLA抗原的抗体有关。I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G复等位基因基因座 A*0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-24

11、10 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B*0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5

12、001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104HLA基因的多态性家族II 类 HLA 复 等 位 基 因B2 A2 B1 A1 B A DP DMB2 A2 B1 A1 DQDR

13、B1 B2 B3 B4 B5 ADPB1*0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1*0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-0813 0901 1001 1101-1127 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605 DQB1*0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611DRB3*0101 0201-0205 0301复等位基因基因座DPA1*0103 0104 0201 0202 0301 040

14、1DQA1*0101-0105 0201 0301-0303 0401 - 0501-0503 0601- DRB4*0101-0103 01011 01012N DRB5*0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 HLA基因的多态性二、 HLA分子表达异常与临床疾病： 1、MHC-I类分子表达异常：肿瘤细胞低或不表达MHC-I类分子,以逃避免疫杀伤。如60%大肠癌细胞无MHC- I类分子表达。 2、MHC-II类分子表达异常：正常胰岛细胞无MHC-II类分子表达，经-干扰素或病毒刺激而表达，递呈自身抗原，活化自身反应性T细胞，导致I型糖尿病（自身免疫病）。 三、 HLA与疾病关联： 在评估HLA 与疾病的相关性时应注意： 发现HLA与某种疾病有关联，并不意味着携带某抗原就一