生物药剂与药物动力学-14

1、第十四章新药的药物动力学研究1目的要求 1、掌握新药药物动力学研究的基本内容与基本方法。2、掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。3、掌握控缓释制剂的体内外评价方法及剂量设计方法。4、熟悉新药药物动力学研究的作用。5、熟悉生物利用度的结果处理方法。6、了解生物样品检测的特点和方法。7、了解药物动力学研究中常用的软件。8、了解缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标。2第一节 新药药物动力学研究的内容一、新药研究开发中药物动力学的作用二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法五、计算机在药物动力学研

2、究中的应用3新药研究开发中药物动力学的作用1、临床前药物动力学研究 通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。2、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 4新药临床前药物动力学研究的基本原则： （1）试验目的明确；（2）试验设计合理；（3）分析方法可靠；（4）所得参数全面，满足评价要求；（5）对试验结果应进行综合分析与评价；（6）具体问题具体分析。5新药临床前药物动力学研究的基本要求试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。实验动物 一般采用成

3、年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。 63、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。 74、取样时间点安排 吸收相：23个采样点 Cmax附近：至少3个采样点 消除相：46个采样点 采样时间至少应持续到35个半衰期，或持续到血

4、药浓度为 Cmax的1/101/20。5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。8临床前药物动力学研究内容血药浓度-时间曲线吸收分布血浆蛋白结合率药物生物转化药物排泄对药物代谢酶活性的影响9血药浓度-时间曲线1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时应体

5、现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期。3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。10药物的分布选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究，以支持其

6、立题依据。11药物与血浆蛋白的结合研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等12注意事项药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实验。必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。建议进行比较试验对于蛋白结合率大于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验。13药物的代谢考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响：观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；应用

7、肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。 14药物的排泄确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经的排泄量。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。 15 新药临床药物动力学的基本内容与要求临床药物动力学研究的GCP要求受试药物的要求受试者的选择剂量的确定药时曲线的数据的测定药时曲线的数据的处理新药临床药物动力学研究报告161.符合GCP要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。2伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用质量标准的中试放大产品。新药临床药物动力

8、学研究的基本要求174.受试者的选择 期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。年龄以1845岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 186.药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临床前药物动力学研究的相关内容。197.药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t12和Cl等。从尿药浓度估算药物

9、经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药物动力学参数包括：tmax、tmax、t1/2、Cl、 、 、 、稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。 20新药药物动力学研究中生物样本的测定方法生物样品的特点：* 取样量少* 药物浓度低* 干扰物质多* 个体差异大21生物样本的测定方法：（1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱质谱联用法等；（2）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等（3）微生物学方法 22测定方法注意点根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定方法。用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检

10、查,放化纯度要95%。定位标记要指明标记位置。放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好用特异性高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。23生物样本测定方法的方法学验证指标：1、精密度2、准确度3、特异性4、样品稳定性5、回收率6、标准曲线和定量范围7、定量下限24目前用于生物样品测定的部分仪器填充柱超临界流体色谱仪微量毛细HPLC系统分析纯化LC-MS系统GC-MS系统25正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography,PET)基本原理：

11、利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有机合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂进入体内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正电荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相互作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这被称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着被正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则由药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射性标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经过计算机重建，即可获得三维的分布图像。PET-CT扫描仪PET被用于肿瘤的诊断26PET的优点：1、小

12、动物PET显像的方法和结果可类推到人体研究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。2、可以在同一动物身上进行无损伤的反复实验，减少实验动物的使用，并且可以对同一只动物在不同时间点进行研究，消除种属差异。3、PET 显像可以对实验动物进行动态扫描，能获得动态的数据资料。 4、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病的治疗效果，快速得出更加明确的结论。PET的局限性：1、PET设备较昂贵,试验费用高。2、PET用示踪剂品种有限，而且标记过程操作困难，或某些药物的示踪剂难以标记。3、有些标记化合物在体内不稳定易分解, PE

13、T 图像难以区分标记药物与代谢物。27计算机在药物动力学研究中的应用主要软件介绍3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药动、药效及非房室模型的分析。NDST软件：可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。PKBP-N1软件： 计算方法主要有：最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程组的正

14、交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。NONMEN软件：主要用于群体药动学的参数估算及分析，是群体药动学分析的主流软件。28第二节 生物利用度与生物等效性一、生物利用度与生物等效性的概念二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用三、生物等效性评价方法四、生物利用度研究方法五、生物等效性统计分析29生物利用度的概念生物利用度（Bioavailability, BA）是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度(rate of bioavailability, RBA)与程度（extent of bioavailability, EBA）。包括绝对生物利用度和相对生物利用度30绝

15、对生物利用度（absolute bioavailability）是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂（通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量。相对生物利用度（relative bioavailability）是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。31计算公式：相对生物利用度 绝对生物利用度32要求进行生物利用度研究的药物 新开发的药物产品,尤其是口服制剂。改变剂型的产品。 改变处方与工艺的产品(仿制产品)。33有

16、必要进行生物利用度研究的药物预防与治疗严重疾病的药物治疗指数窄的药物治疗指数是毒性浓度与有效浓度的比值水溶性低的药物：水溶解度低于5mg/ml溶解速度慢的药物有胃肠道中生物转化或在胃肠中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物如多晶型药物,溶剂化物、粒度影响吸收的药物赋形剂比例高的产品34药剂等效性（pharmaceutical equivalence）：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。 生物等效性（Bioequivalence, BE）：是指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同剂量，反映其吸收程度和速度的主要药物动力

17、学参数无统计学差异。 生物等效性及相关概念35生物等效性与药剂等效性的区别药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况。生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明。36生物等效性评价方法SFDA推荐的方法从高到低排列为：*药物动力学研究方法*药效动力学研究方法*临床比较试验方法*体外研究方法371、药物动力学评价方法 采用峰浓度Cmax、达峰时间tmax和血药浓度-时间曲线下面积AUC全面评价。2、药效动力学评价方法 采用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Time curve）与参比制剂比较来确定生物等效性。 3、临床随机对照试验评价方法

18、给予患者两种（或多种）药物制剂后，通过观察药物的疗效、不良反应与毒性之间的差异进行评价（100例）。4、体外研究 鉴于体外结果并不能完全代替体内行为，一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性 。38生物利用度的研究方法血药浓度法尿药数据法药理效应法39（一）血药浓度法 药物的吸收量应等于剂量乘以吸收分数f，即制剂的生物利用度F为40（二）尿药数据法 如果药物大部分（70%）经尿排泄，而且药物在尿中的累积排泄量与药物吸收总量的比值保持不变，则可用药物在尿中排泄的数据估算生物利用度。41（三）药理效应法 在某些情况下由于分析方法精密度不够，重现性差或其它原因，无法进行血药浓度测定，可以用急性药理作用

19、（如瞳孔放大、心率或血压）作为药物生物利用度测定的指标。42生物利用度(生物等效性)的实验设计 研究单位分析方法的指标与要求研究对象受试制剂与参比制剂试验设计洗净期给药剂量与方法采样点的确定结果处理431研究单位的基本条件 要求研究单位应有良好的医疗监护条件，良好的分析测试条件和良好的数据分析处理条件。参加生物利用度研究的人员，应包括临床药物动力学研究人员、临床医师、分析检验技术人员和护理人员等。442供试品的基本要求 供试品的临床前研究工作已经完成并通过严格的临床前评审，获得了国家食品药品监督管理局的临床试验批文。供试品应当在符合GMP条件的车间制备，制备过程应当严格执行GMP的要求，应符合

20、国家药品监督管理局审定的药品标准要求并有质量检验报告。453参比制剂的选择 参比制剂选择方法： 绝对生物利用度研究选用在我国已获得上市许可的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。 相对生物利用度研究时，选用在我国已获得上市许可的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂；若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应为上市主导产品。464检测方法的选择与评价 生物样品中药物的分离测定应选灵敏度高、专属性强、精密度好、准确度高的分析方法。生物样品分析方法确证完成后方可测试未知样品。每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。每批生物样品测定时应建立新的标准

21、曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。质控样品测定结果的偏差一般应小于20。 475对受试对象的要求 临床生物等效性评价中的生物利用度研究，受试对象是健康人。年龄一般1840岁； 性别以男性为宜；体重应具标准体重或接近标准体重，一般要求为标准体重（110）范围内，或体重指数BMI 在2024范围内；试验前两周内未服用其它药物，且受试期间忌烟、酒。486.试验设计 尽量避免生物因素与给药方法影响，成为生物利用度试验应注意的重要问题。生物利用度试验的试验设计，主要目的就是为了消除个体差异与试验周期对试验结果的影响。生物利用度的试验设计要求采用随机交叉试验设计方法。497.洗净期试验中设置洗

22、净期是为了避免前一次所用药物对后一次试验产生影响。洗净期由受试药物t1/2 而定。洗净期一般不小于7个 t1/2， 洗净期通常为1周或2周，半衰期长的药物需要更长的洗净期。508.给药剂量与方法剂量为临床常用量，最大不得超过最大安全剂量。当采用非临床治疗剂量时，应提供剂量设置的依据。通常，供试品与参比制剂的给药剂量应该一致。普通制剂的生物利用度试验一般采用单剂量给药方式。 519.采样点的确定包括吸收相、平衡相及消除相。采样持续到受试药原形或其活性代谢物3倍t1/2后，或持续采样至血药浓度为Cmax的1/10以后。应用尿药法时，要求收集受试药原形或其代谢物7倍t1/2后的全部尿样。5210.试

23、验中的医学监护 新药的生物利用度试验方案需经伦理委员会审批通过方可进行试验。生物利用度试验工作在一期临床试验的观察室进行。受试者应得到医护人员的监护。受试期间发生的任何不良反应，均应及时处理和记录，并通报新药开发研究单位和药品监督管理部门。5311.结果处理方法应提供如下资料：各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，并绘制血药浓度时间曲线。生物利用度评价所需参数，如药时曲线下面积AUC0t 或 AUC0。峰值血药浓度Cmax、达峰时间tmax，均为实测值。生物利用度F。其它药动学参数，如MRT、t1/2等。尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变化的规律及其相关药动学参数

24、。 54生物利用度试验的注意点严格挑选受试者、设立严格的试验设计来减少或消除生物学因素与给药方法对生物利用度测定的影响。采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用水水温以减少水量和水温对药物吸收的影响。受试者应无烟酒嗜好，试验过程应禁烟、酒、茶和咖啡。避免受试者参加剧烈运动或静卧。对血药浓度的分析检测方法严格要求。55生物等效性评价的三个重要指标血药浓度-时间曲线下面积AUC与药物吸收总量成正比, 代表药物吸收的程度。达峰时tmax表示吸收的速度。峰浓度Cmax是与治疗效果及毒性水平有关参数,也与药物吸收数量有关。56生物等效性评价生物等效性的统计采用将

25、受试药和参比药比较, 从其样本均数, 推断总体均数是否等效。统计分析多采用方差分析、双单侧检验、置信区间、贝叶斯分析等。将AUC和Cmax两参数, 经对数转换后, 以多因素方差分析。(ANOVA)进行判断, 比较制剂间, 周期间和个体间的差异, 如P0.05 说明无差异性。57 以双向单侧t检验和计算(12)%可信区间(90%可信区间)进行判断。 双向单侧t检验, 设定的无效假设是两药不等效, 受试药在参比药一定范围之外, 为两个单侧t检验。当P7t1/2。753. 采血点: 达Css后, 采取三次谷浓度血样和末次给药后的系统采样。4. 进行血药浓度分析并绘制血药浓度-时间曲线。5. 药物动力

26、学参数估算: AUC、Cmax、Cmin、tmax、Css、Cav、t1/2、DF和F值。6. 进行生物等效性、峰谷波动及Css等的评估。76正常人多次口服某缓释片和普通片的血药浓度-时间曲线图77多剂量达稳态试验应提供的药物动力学参数： （1）各受试者受试制剂与参比制剂的血药浓度-时间曲线。（2）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度-时间曲线。tmax、AUC0、DF、AUC0、F、MRT、t1/2、 、 等。 78参比制剂为缓、控释制剂时：供试品与参比制剂的AUC0t 或AUC0比值的90%可信限在80% 125%置信区间内；供试品与参比制剂的Cmax或比值的90%可信限在70%

27、143%置信区间内；供试品与参比制剂的AUC 0t或AUC 0 、Cmax或 的双单侧t检验均得到P0.05的结果，t1 与t2 同时成立；tmax经非参数法检验无差异，则认为供试品与参比制剂为生物等效制剂。等效性检验标准79参比制剂为普通制剂时：供试品与参比制剂的AUC0比值的90%可信限在80%125%置信区间内，双向单侧t检验P0.05，t1 ，t2 则认为供试品与参比制剂为吸收程度上的生物等效制剂；Cmax 、DF 和 有显著降低，tmax有显著延长，表明供试品具有缓/控释特征。80（一）释放度试验 释放度：指一定剂型的药物在规定介质中释放的速度和程度。 通常缓、控释制剂的释放度测定至

28、少需设置3个时间点。 第一点的取样时间为0.52小时，用于考察药物是否有突释。 第二点为在累计释放量约为50左右取样，用于考察释药特性及药物是否平稳释放。 最后取样在累计释放量至少达80或释放达到平台期时进行，用于考察药物释放是否基本完全。缓释与控释制剂的质量评价81中国药典（2005年版二部）收载的缓、控释制剂及释放度要求药品名称 释 放 度 要 求（占标示量的百分率） 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 12h 16h缓释胶囊 布洛芬 1035 2555 5080 75盐酸曲马多 2045 3560 5580 75盐酸氨溴索 1545 4580 80硫酸沙丁胺醇 40 4580

29、 75缓释片盐酸吗啡 2545 4060 5575 6585 7090 80盐酸维拉帕米 2045 4570 70氨茶碱 2545 3555 50硫酸亚铁 2040 5075硫酸庆大霉素 4570 6085 80氯化钾 1035 3070 80碳酸锂 4565 6585硫酸吗啡 3045 4565 5575 6585 7595 80己酮可可碱 1030 3055 5085 75茶碱 2040 4065 70酒石酸美托洛尔 2545 4075 75821. 坪时间（plateau time） （1）半峰浓度维持时间（2）治疗维持时间（3）延迟商 2. 血药浓度超过平均稳态血药浓度的维持时间 3.

30、 波动度（degree of fluctuate，“ DF”）亦称峰谷波动百分率（the percent peak trough fluctuation , “PTF%”） 4. 峰谷摆动率（Swing%） 5. AUC波动百分率（AUC- fluctuation, “AUCF%”） 6. 波动系数 （fluctuation index，FI） 7. 面积偏差法 （method of area deviation, RA） 稳态时血药浓度波动情况的评价83第一层次：体外释放曲线与体内吸收曲线上相应的各个时间点分别相关，为点对点相关，为最高水平的相关。此种缓释制剂的体外溶出曲线可以直接和药物吸收

31、的百分数相比较。第二层次：基于统计距分析的原理，即药物在体内的平均滞留时间和体外的平均溶出时间是确定而相关的。但鉴于平均滞留时间不能完全描述体内的血浆药物浓度-时间曲线，因此这种相关水平低于第一层次的相关性。第三层次：指释放时间点药动学参数之间单点相关。相关程度最低。体外试验与体内试验的相关性评价841 SFDA，化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则 2005，32 蒋学华等. 抗癌药物器官靶向毫微粒给药系统的质量评价，丁健, 吴镭主编. 中国药学科学发展战略与新药研究开发. 上海:第二军医大学出版社，1999；1721743 SFDA, 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则,2005，

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