喹诺酮类药物张赞玲

1、氟喹诺酮类药物简述Email: 1氟喹诺酮类抗菌药物分类、作用机制化学结构和构效关系抗菌谱、耐药机制临床应用、不良反应及注意事项2喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、结构简单、给药方便等特点。与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。3起源及发展简史退市当前市售1996LEVAQUIN左氧氟沙星AVELOX莫西沙星TROVAN曲伐沙星RAXAR格帕沙星FACTIVE吉米沙星TEQUIN加替沙星ZAGAM司帕沙星200319991997

2、Naildixic Acid萘啶酸1962CIPRO环丙沙星1987FLOXIN氧氟沙星OMNIFLOX替马沙星19901992Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物1970sFlumequine氟甲喹Pipemidic Acid 吡哌酸4发展阶段第一阶段：1962年合成萘啶酸，不良反应多， 已经淘 汰。第二阶段：1974年合成吡哌酸，对G-杆菌作用强， 适用于尿路、 肠道感染。第三阶段：1984年氟喹诺酮类：诺氟沙星等问世。第四阶段：司帕沙星、莫西沙星问世。 5最新分类第一代 萘啶酸、 吡哌酸 对G-杆菌作用强，仅适用于尿路、肠道感染 第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星

3、 对G-杆菌作用强，体内较稳定，毒性降低， 可用于各系统感染 第三代 左氧氟沙星 、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌 和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长第四代 克林沙星 、加替沙星 、莫西沙星 在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌 的抗菌活性6氟喹诺酮类抗菌药物（FQNs）共同特点： 抗菌谱广 抗菌活性强 组织浓度高 口服吸收好 无交叉耐药 不良反应少 7FQNs的抗菌作用机制抑制细菌的DNA拓朴异构酶(和)，从而影响细菌DNA的复制而呈现杀菌作用。通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶发生交互作

4、用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。 拓朴异构酶(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。8母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸FQNs的化学结构和构效关系RRFOOOHN12345678R 3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性

5、氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性9氟甲喹第一代第二代第三代氟喹诺酮类10氟喹诺酮母核 研究发现，母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般比喹啉环的喹诺酮大 11氟喹诺酮药物构效关系影响抗菌活性抗菌谱（非典型性致病菌）药代动力学分布活性所必需基团药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键抗菌活性增强控制抗菌强度以及抗G+菌活性OHFClOCH3NHHNH2F在副作用方面的影响尚未见报道控制与GABA的结合与茶碱的反应控制光毒性CFCClNCHOMe13FQNs的抗菌谱及抗菌活性革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性革兰阴性杆菌：杀菌剂对肺炎克雷伯菌

6、、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。14FQNs的抗菌谱及抗菌活性分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。支原体、衣原体对沙眼

7、衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。嗜肺军团菌15耐药性 近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。耐药性增长最高者为大肠杆菌,对氟喹诺酮类耐药株达50%以上葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多；铜绿假单胞菌等耐药率略上升；除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多；奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降16FQNs的耐药形势卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：时间医院数 环丙沙星左氧氟沙星 莫西沙星 2002-2003年- 59.6%51.5%39.6%2004-2005年20家6

8、4.9%56.7%55.7%2006-2007年84家 71.3% * 67.2% *-* 个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。17FQNs耐药性发生机制(1) 染色体基因突变靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变 细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类酶DNA的相互作用。 DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶同时发生变异造成的。18FQNs耐药性发生机制(2) 染色体基因突变胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少 喹诺酮类

9、依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。 一般引起低度耐药。19FQNs耐药性发生机制(3) 染色体基因突变主动排出系统加强，促抗菌药外排 细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。 这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因。20FQNs耐药性发生机制(3) 质粒介导的耐药耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌DNA回旋酶免受FNQs的抑制对拓扑异构酶的保护作用不明显某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高21防止FQNs耐药性的发展临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得

10、治疗效果的感染者。用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验，减少无根据预防用药。正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药。掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局部外用药，防止诱发耐药性。22抗菌药物临床应用预警干预措施关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发200938号对主要目标细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。对主要目标细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应慎重经验用药。对主要目标细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。对主要目标细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌

11、耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。 23FQNs的临床应用首选：铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍细菌性肠道感染肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍伤寒沙门菌：成人患者炭疽芽孢杆菌可选：肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FQNs血药浓度不高不宜选用：脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR感染性心内膜炎：心脏毒性24FQNs的临床应用呼吸系统感染CAP不建议将呼吸FQNs作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素类药物过敏或耐药的感染。2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用

12、过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸FQNs或新大环内酯-内酰胺类。HAP无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FQNs或环丙沙星有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活性的FQNs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。 25FQNs的临床应用围手术期预防感染关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知卫办医发200848号，2008年3月24日除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发200938号，2009

13、年3月24日严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004）氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。 26FQNs的体内过程(1)吸收口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达80%-95%大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%分布分布容积大于2 L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度 能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核

14、白细胞中 骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍 前列腺：可达血浓度的0.5-3倍 脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度 胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的50%-100% 浆膜腔和关节腔27FQNs的体内过程(2)代谢经肝脏细胞色素P450系统氧化 排泄大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出清除半衰期短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，T1/2约3-5h 长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(12h)等28药物单次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg

15、h/L生物利用度(%)蛋白结合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg33.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935几种FQNs的药代动力学参数29药物不良反应（ADR）胃肠道反应肝毒性中枢神经系统反应皮肤及光敏毒性关节病变肌腱炎心血管毒性致血糖改变过敏反应血液系统毒性肾毒性其他30中枢神经系统ADR机制：

16、分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。阻断抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。其他途径：N-甲基-D-门冬酰腺苷受体激活;兴奋性氨基酸受体激活。表现：发生率17%。轻中度：头昏头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。重度神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。31中枢神经系统ADR相关性：与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有关。与7位侧链结构有关。进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。 常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星发生率:曲伐沙星诺

17、氟沙星，加替沙星，莫西沙星司帕沙星环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星。危险人群：合用NSAID或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。32光敏毒性机制：FQNs进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。表现：光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。相关性：与剂量密切相关。 光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。33光敏毒性8位取代基的光毒性比较：FClNHCF3OCH3 代表药物： F司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星 Cl克林沙星 OCH3加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性

18、比较：洛美沙星，氟罗沙星司帕沙星依诺沙星克林沙星曲伐沙星加替沙星莫西沙星氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星 34关节病变早年动物实验，服用喹诺酮药物100-500 mg/kg.d后，其负重关节软骨发生破坏性改变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。35关节病变软骨毒性的机制：FQNs与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。相关性：年龄，剂量。 成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。 所有FQNs都可造成软骨损伤。代表药物：培氟沙星36关节病变儿童

19、用药的合理性学者观点：不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。 其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。 权威文献：在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人(中华人民共和国药典临床用药须知)。 18岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应

20、用本类药物(抗菌药物临床应用指导原则)。 药品说明书：不宜使用，避免使用，禁用。 药学建议儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用儿童剂量不应超过每日1015mg/kg体重，疗程不超过7天实用儿科学37肌腱炎机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员38心血管毒性机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+ 通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。 相

21、关性：剂量39心血管毒性(2)代表药物：主要致QT间期延长：第4代FQNs。 司帕沙星格帕沙星莫西沙星加替沙星吉米沙星左氧氟沙星环丙沙星 司帕(9-28ms)格帕(10ms)莫西(6ms)左氧(3ms)加替(2.9ms) 主要致TDP：加替沙星(27/10 million)左氧氟沙星(5.4/10 million)环丙沙星(0.3/10 million)格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险人群：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂；电解质紊乱。40* CYP450抑制剂对FQNs的影响C

22、YP450酶：全称“细胞色素P450混合功能氧化酶”。 在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4%，CYP2A6和CYP2C19分别约占2%。酶促作用和药酶诱导剂常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平 酶抑作用和药酶抑制剂 常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星(CYP1A2抑制剂)、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。 FQNs抑酶作用强度：依诺沙星环丙沙星洛美沙星氧氟沙星左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星41致血糖改变机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生表现：糖

23、尿病者高血糖或低血糖； 正常人发生高血糖。 一般发生在用药3天之内（4-10天）。 代表药物：加替沙星、左氧氟沙星危险人群：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。 42致血糖改变的机制刺激胰岛素释放：抑制胰岛细胞上ATP敏感的钾通道（KATP），从而促进胰岛素释放 动物试验示呈剂量依赖性。 长期用药可使胰岛素合成和分泌减少。通过刺激组胺分泌，间接刺激肾上腺素分泌，使血糖水平升高。剂量和个体差异。 影响葡萄糖转运：抑制葡萄糖转运体1mRNA的表达，从而影响其对葡萄糖的转运。 该转运体是对葡萄糖具有高亲和力的载体。抑制糖异生：通过抑制线粒体丙酮酸的转运，从而抑制肝、肾脏糖异

24、生。 43加替沙星致血糖异常1999年12月在美国上市。2000年1月1日-2006年2月，美国FDA收集388例与加替沙星有关的血糖异常病理报告，其中死亡20例。 至2006年5月，我国国家药品不良反应监测中心收集血糖异常报告16例。国外报道，使用本药后糖尿病患者低血糖发生率约6.4/1000例，高血糖约13/1000例；非糖尿病患者的低血糖约0.3/1000例，高血糖约0.07/1000例。2006年2月FDA在药品说明书增添糖尿病患者的禁忌症，5月百时美施贵宝公司将该品种停产并全球撤市，成为继替马沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第5个撤市的品种。 2007年1月我国在药品说明书增添此

25、项禁忌症。 44FQNs不良反应的相关性45FQNs在特殊人群的使用孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用对儿童严格掌握适应证，剂量不应超过10-15mg/kg，其疗程不超过7d。老年及肝肾功能严重减退的患者慎用主要通过肝代谢的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要经肾排泄的药物：诺氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，盐酸加替沙星癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用46药物相互作用易引起相互作用的FQNs： 依诺沙星环丙沙星培氟沙星诺氟沙星氧氟沙星47药物相互作用与其他抗菌药合用联合药物相互作用的影响+-内酰胺类 后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使FQNs易

26、于进入细胞发挥杀菌作用。+氨基糖苷类 均对G-菌有良好抗菌活性，不同环节阻碍细菌蛋白质合成(FQNs抑制DNA回旋酶；氨基糖苷类与细菌核糖体的30S亚基结合，阻碍氨基酸聚合)。+氯霉素、红霉素等速效抑菌剂药理拮抗，且肝毒性等ADR加重。+利福平(肝药酶诱导剂)FQNs抗菌活性降低或消失。+阿霉素、万古霉素、呋喃妥因后者毒性增加，尤其是对肾功能不全者。48药物相互作用有害作用联合药物相互作用的影响+含钙、镁、铝等金属阳离子的药物 形成不溶性的蛰合物，减少双方药物的吸收+非甾体消炎药(除阿司匹林) 增加中枢的毒性反应，诱发惊厥、癫痫发作+洋地黄或可延长QT间期（如西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药等

27、）及引起心动过缓的药物如普萘洛尔增加心脏毒性。+华法林后者血中游离型增多，抗凝作用加强而导致出血。+茶碱、咖啡因后者代谢被抑制，引起心动过速等ADR。49有害相互作用(1)+嘌呤类生物碱：茶碱：1984年Wujnands等首先报道喹诺酮类能抑制茶碱的代谢。依诺沙星可使茶碱浓度增加60%以上(减少茶碱消除率的40%-75%)，氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加10%(环丙、培氟能减少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未见明显相互作用。机制：抑制肝药酶P450同功酶。抑制能力：依诺沙星环丙沙星诺氟沙星对N7位衍生化的茶碱的药动学无明显影响，如二羟丙茶碱咖啡因：机制：抑制3-脱甲基作用所需的细胞

28、色素P450同功酶。抑制能力：依诺沙星环丙沙星吡哌酸洛美沙星氧氟沙星50有害相互作用(2)+含金属离子的药物：抗酸剂1985年Hoffken等首先报道在铝/镁氢氧化物存在的情况下降低环丙沙星的肠道吸收。Deppermann等发现，依诺沙星、氧氟沙星、氟罗沙星与抗酸剂合用后，相对生物利用度分别下降27%、30%和69%。调整两药的给药间隔时间可最大限度地减小这种危害(在抗酸剂服用前2h或服用后6h再服喹诺酮，则生物利用度几乎不受影响)。机制：金属离子和喹诺酮的3-羧基和4-氧取代功能团之间发生螯合，形成难溶性复合物。铁制剂机制：同上。螯合作用的强弱与铁盐的形式有关：葡萄糖酸亚铁硫酸亚铁51有害相

29、互作用(3)+抗凝剂（华法林）：华法林是香豆素衍生的中效抗凝剂，能竞争性抑制肝脏合成凝血酶原和凝血因子、和。机制：(1)喹诺酮类抑制了华法林在肝脏中的6-/7-位羟化代谢；(2)华法林97%与血浆蛋白结合，喹诺酮类与其竞争结合血浆蛋白，使游离华法林浓度上升。袢利尿剂（呋塞米）：机制：两者均受肾小管阴离子交换系统排泌入尿液，呋塞米竞争抑制FQNs的肾小管排泄，导致其清除率下降，血药浓度升高。临床意义不明。52有害相互作用(4)+利福平：机制：利福平能诱导多种酶的分解代谢途径，氟罗沙星等喹诺酮类的N-氧化作用依赖于黄素蛋白，因此N-脱甲基作用被细胞色素P450优先介导，从而降低后者的AUC和T1/

30、2。中等强度相互作用。53有害相互作用(5)+NSAIDS：机制：诺氟沙星分子中的羧基和BPA的苯环相联形成复合物，该分子为易弯曲结构，喹啉环和联苯环平行，使得BPA部分的羧基与诺氟沙星的哌嗪环相隔约5，这一立体结构与GABA受体拮抗剂相似，具有相近的(5)阳离子(二胺)和阴离子(羧基)结合位点，使得竞争性与GABA受体结合，从而抑制GABA与其受体结合，导致惊厥发生。相关性：喹诺酮所带基团(造成阳离子或阴离子部位的空间障碍不同)，浓度依赖性。抑制强度：4-联苯醋酸（BPA）-芬布芬的代谢物吲哚美辛、萘普生甲芬那酸双氯芬酸钠吡罗昔康喹诺酮类和BPA合用的抑制能力：诺氟沙星依诺沙星环丙沙星吡哌酸

31、氧氟沙星西诺沙星=萘啶酸54有害相互作用(6)+H2受体拮抗剂(雷尼替丁)：Grasela等发现，雷尼替丁在依诺沙星前2h服用，能降低依诺沙星的40%生物利用度。机制：雷尼替丁抑制了胃酸分泌，致胃液pH值升高，使依诺沙星溶解度下降，吸收减少。对环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星吸收参数无影响。+抗胆碱能药(哌仑西平)：机制：哌仑西平能减缓胃蠕动，减慢胃排空速率，造成喹诺酮类吸收延滞。+丙磺舒机制：显著延长FQNs的肾小管分泌及排泄过程，延缓其清除。55临床应用泌尿生殖道感染呼吸道感染： G-杆菌引起肠道感染：伤寒沙门菌、志贺菌属腹腔、胆道感染骨骼系统感染皮肤软组织感染 其他：中耳炎、鼻窦炎 56注意

32、事项：（1）不宜用于妊娠期妇女。（2）小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。（3）哺乳期妇女不能用此类药。（4）抑制茶碱类、华法林在肝内代谢，使血浓度升高， 引起毒性反应。最明显依诺沙星，其次环丙沙星。（5）与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜与H2受 体阻滞剂合用。 57品种：诺氟沙星（norfloxacin）氧氟沙星（ofloxacin） 左氧氟沙星（levofloxacin曲伐沙星（Trovafloxacin）托氟沙星（Tosufloxacin ） 加替沙星（Gatifloxacin)莫西沙星（Moxifloxacin) 环丙沙星（ciprofloxacin）替马沙星（Temafloxaci

33、n）司帕沙星（Sparfloxacin）格帕沙星（Grepafloxacin)克林沙星（Clinafloxacin）洛美沙星（lomefloxacin）58诺氟沙星（Norfloxacin）第一个氟喹诺酮类药物，又称氟哌酸脂溶性增加，组织细胞的穿透力增强,吸收好,组织浓度高,半衰期长,大大增加了抗菌谱和杀菌效果。广谱抗生素,适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。2008年,欧洲药品管理局宣布在泌尿系感染治疗中限制含诺氟沙星口服药的使用59环丙沙星（Ciprofloxacin）又称丙氟哌酸，广谱、高效，安全性较好抗菌活性是诺氟沙星的的48倍 目前临床应用较广

34、，但临床常见病原菌对环丙沙星耐药率呈上升趋势 60氧氟沙星（ofloxacin）又称氟嗪酸广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高适应症广，包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，胃肠道感染，伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染， 败血症等全身感染。有一定副作用，不良反应较多61替马沙星（Temafloxacin）抗G+菌活性强，而且又有抗分枝杆菌、军团菌等作用，t1/2为7h 因溶血性尿毒综合症退市1992年在美国上市，截止到1992年6月，FDA收到了318例不良反应报告，死亡3人，即迅速从市场上撤除该品种。62左氧氟沙星（levofloxacin）1994年上市，氧氟沙星的左旋异构体高效、

35、广谱、安全,与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合,得到广泛应用据日本国内统计，1998年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个里程碑。全球129个国家15年临床应用，超过6亿张处方高效、安全63司帕沙星（Sparfloxacin）光毒性、QT间期延长给予警告信，并要求说明书中阐明64在保持优越抗G-菌活性基础上,增强了抗G+菌活性,对厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体等亦有较强作用。 1998年7月起,陆续有140例服用曲伐沙星后肝中毒的报告,同时有6例病人因此而死亡,因肝毒性退市FDA于1999年6月严格限制其使用,规定只在更安全的治疗

36、方法不能奏效时才可用于治疗严重威胁生命的感染。曲伐沙星 （Trovafloxacin）65格帕沙星（Grepafloxacin)抗肺炎球菌活性强，对流感杆菌、卡他球菌作用优于环丙沙星，肺组织浓度高。 与7例心脏猝死及数例尖端扭转性室速可能有关，已于1999年12月从市场撤除。J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review66托氟沙星（Tosufloxacin ）抗G+菌与厌氧菌活性比以往的品种强，t1/2为4.7h 肝毒性、血液系统毒性警示给予警告信，并要求在说明书中阐明67对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体等

37、均显示出高活性，是当时抗菌谱最广、抗菌活性最强的“超级抗菌药物” 1999年Warner-Lambert公司在克林沙星的期临床试验中，因其严重的光毒性和低血糖症而中止开发克林沙星（Clinafloxacin）J Antimicrob Chemother. 2003 May;51 Suppl 1:21-7. Review68 加替沙星（Gatifloxacin)有优良的药代动力学和药效学特征，抗菌谱广、副作用小、不易产生耐药2001年2月21到2003月2月28日期间加拿大卫生署收到的可疑不良反应中，有28例是加替沙星引起的低血糖症和高血糖症。2003年，日本对加替沙星口服品种向医生发布了警戒函

38、。原因是该药从2002年6月至2003年2月，报告发生的严重低血糖反应为75例，其中的58例为糖尿病患者；14例血糖水平升高病例中的11例为糖尿病患者。Canadian Adverse Reaction Newsletter Volume 13, Number 3, July 2003目前已因引起血糖异常退市69洛美沙星（Lomefloxacin）洛美沙星体内抗菌活性优于环丙沙星，t1/2为8.5h。 具有中枢神经系统副作用，目前销量极少70莫西沙星（Moxifloxacin)拜尔公司研制的新一代氟喹诺酮类药物，抗G+、非典型病原体和厌氧菌的活性增强1999年9月首先在德国上市，2002年9月

39、进入中国，目前已在许多国家和地区应用。2000年莫西沙星的全球销售额为1.2亿美元，2003年增长到3.4亿美元，成为全球药物市场的热点品种；2004年莫西沙星居美国抗感染药物口服剂组第10位，销售额达2.3亿美元，市场增幅为3.5%；在注射剂组位于第28位，销售额是0.2亿美元，市场增幅为30.1%71 1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。 2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(Child Pugh C)的患者以及转氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。 3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。 4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。 2008年2月致欧洲医生一封信摘自：72英国药品和健康产品管理局 严重的肝毒性和皮肤副作用8例报告致命性肝损伤可能与使用莫西沙星治疗相关。多例严重TEN的发生与莫西沙星可能存在因果关系73最新EMEA-欧洲药品管理局限制令2008年7月24日建议限制含莫西沙星口服药的使用摘