女性癫痫患者的循证治疗

1、女性癫痫患者的循证治疗引 言虽然癫痫的发病率在性别上没有明显区别，但是对于不同年龄段女性癫痫患者怎么选择最适宜的抗癫痫药成为临床医生头痛的问题。女性特有的特点：代谢和生育健康激素母乳喂养月经周期出现与停经口服激素避孕药多囊卵巢、多囊卵巢综合征与癫痫骨骼与癫痫女性癫痫患者的循证治疗 AEDs对女性癫痫患者妊娠期胎儿发育的影响 AEDs对患者后代脑发育的影响 抗癫痫药物治疗时的母乳喂养 性激素对女性癫痫患者的影响 性激素、妊娠对LTG代谢影响 多囊卵巢与多囊卵巢综合征 拉莫三嗪在治疗女性癫痫上的优势妊娠期AEDs的使用与胎儿畸形AEDs是常见的致畸源，AEDs易导致抗惊厥药物综合征 MCMmajo

2、r congenital malformation 微小异常 宫内发育缓慢 认知功能障碍 小头畸形 胎儿死亡既往研究已明确抗癫痫综合征出现的频率：多药治疗单药治疗。最近研究显示不同AED单药治疗出现MCM机率不同。Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement). Neurology 1998;51:9448.英国癫痫

3、与妊娠登记The UK Epilepsy and Pregnancy Register(3607case)MCM发生率 OR95CI单药 3.71.831.314.70多药 6.0非药物治疗 3.51.86.8%* *指单药组与非药物治疗组相比较的可信区间Morrow J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1938.国际拉莫三嗪妊娠登记The International LTG Pregnancy Registy (From 1992，1246 pregnancies)MCM发生率95CILTGmonotherapy2.81.84.4L

4、TGPolytherapy including VPA11.76.619.5LTG polytherapy not including VPA2.71.06.6Isojarvi JI et al. Epilepsia 2005;46(suppl. 6):110.出现严重不良反响胎儿死亡或MCMVPA与其他AEDs相比出现严重不良反响有统计学意义P 5次妊娠期癫痫发作次数 5次。Adab N, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:157583.Vinten J, et al. Neurology 2005;64:94954.AEDs对患者后代

5、脑发育的影响抗癫痫治疗时的母乳喂养抗癫痫治疗时能否进行母乳喂养一直没有统一意见，美国神经学会The American Academy of Neurology支持口服AEDs的妇女给婴儿母乳喂养，但是儿科专家通常要求检测AEDs分泌到母乳的数量。Morrell M. Neurology 1998;51:S217.各种AEDs分泌到乳汁中的水平Ito S. N Engl J Med 2000;343:11826.Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001;108:77689.抗癫痫治疗时的母乳喂养性

6、激素对女性癫痫患者的影响 围绝经期妇女雌激素水平不稳定并常常增高，而绝经期雌激素水平低而稳定 回忆性调查显示：围绝经期癫痫发作频率增加，绝经后改善 绝经后妇女激素替代治疗会增加癫痫发作频率Prior JC. Endocr Rev 1998;19:397428. Harden CL, et al. Epilepsia 1999;40:14027.停经及其治疗性激素对女性癫痫患者的影响月经期癫痫是指患者随月经周期而出现，它与血清中性激素波动有关。研究发现难治性局灶性女性癫痫患者中，3339为月经期癫痫。研究发现：炔雌醇可增加痫性活动，而黄体酮具有抗惊厥的特性。针对这种特点，人们考虑对女性难治性癫痫

7、患者补充黄体酮治疗，Herzog 等正进行使用黄体酮辅助治疗妇女难治性局灶性癫痫的多中心、双盲、空白对照研究激素代谢对血中AEDs浓度的影响 AEDs血清浓度在妊娠期降低，AEDs主要通过葡萄糖苷酶去除，而葡萄糖苷酶容易受激素激活葡萄糖苷酶激活后AEDs代谢加快使血浆中药物浓度下降。LTGVPAOXC葡萄糖苷酶清除率9030-5050-60性激素对LTG代谢影响最近一个研究显示：22名口服LTGOC(口服避孕药)，30名仅口服LTG，前者LTG血浆浓度与剂量比较后者减少50。另外，研究发现：与对照组相比，炔雌醇影响LTG的浓度剂量比，而黄体酮无明显影响。Sabers A, et al. Neu

8、rology 2003;61:5701.Reimers A, et al. Epilepsia 2005;46:14147.妊娠导致LTG浓度改变研究12名患者中有9名出现癫痫发作加重，主要出现在1228周。另外一个研究11名患者中5名患者妊娠期出现癫痫加重现象。与产前基线比，在第6到第9个月LTG浓度剂量比下降65，所有出现癫痫加重患者浓度剂量比与基线比有超过60%改变。Petrenaite V，et al. Epilepsy Res 2005;65:1858.PCOS与AEDS2002：94例女性癫癎 VPA治疗3年 无排卵周期延长者39% 未接受VPA治疗 无排卵周期延长者22% 特发性

9、全面性癫癎 VPA组 38%； 未接受VPA 10.7% 2003：222例女性癫癎，用VPA较用LTG治疗者体重增加明显，有较高的高雄性激素水平Morrell MJ et al:Ann Neurol 2002,52:704-11; Epilepsy Res 2003,54:189-99Murialdo等1998对65名女性癫癎服用VPA21名较服CBZ、PB组及正常对照组，体重指数、雄性激素水平明显升高，月经失调更多见 PCOS的一个重要危险因素是体重增加体重增加药物：VPA、CBZ、VGB和GBPPCOS与AEDsMurialdo G,et al:Clin Neuropharmacol 1

10、998,21:52-58)VPA相关高雄性激素和多囊卵巢发生机制 与 VPA相关的体重增加肥胖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌增加 SHBG 高胰岛素血症 IGFBP-1 生物活性 卵巢雄性激素合成 生物活性 雄激素 卵巢结构改变 IGF-1 高雄性激素血症 多囊卵巢( 引自Jouko IT:Ann Neurol 1996,39:579-584 )SHBG:性激素结合球蛋白 IGFBP:胰岛素样生长因子结合蛋白1IGF-1:胰岛素样生长因子1癫痫患者PCO发生率显著高于健康对照组Betts, Seizure. 2003;12 323-329患者比率%一项开放性研究中，在服用不同抗癫癎药物治疗的女性患者

11、中就PCOS的发病情况进行了调查3。这些患者都服用一种药物治疗VPA：n54；LTG或CBZ：n51，疗程1年以上。并观察了50例健康妇女作为对照。拉莫三嗪治疗不增加PCOS的发生率30%6%14%05101520253035VPALTG/CBZ健康对照*p=0.002 vs LTG / CBZ*伴有PCOS的患者比例（%）研究结果显示: 丙戊酸治疗组PCOS的发生率显著高于正常对照组，而拉莫三嗪治疗组与正常对照组差异不明显 。Betts, Seizure. 2003;12 323-329ADEs对睾酮水平的影响Betts, Seizure. 2003;12 323-329以上实验室指标显示,

12、 VPA组相对LTG/CBZ组和健康对照组睾通水平明显升高,P=0.001从VPA转为LTG治疗后血胰岛素和睾酮水平下降Isojrvi et al. Ann Neurol. 1998*p0.01; p0.001; p0.05*1530202535BMI2 Months 6 Months 12 MonthsLTGValproate对照LTGLTG血清睾酮 (ng / mL)血清胰岛素 (U / mL)05101520SI*00.51.01.52.0ST*VPA引起的PCOS与年龄的关系 N=238在20岁前开始服用VPA或其他AEDs的女病人，更多出现多囊卵巢或血清睾丸素水平的增高 VPA单药治

13、疗组： 80%其他AEDs组： 27% P=0.002在20岁之后服用VPA的女病人VPA单药治疗组： 56%其他AEDs组： 20%P0.004Jouko Isojarvi et al. ?新英格兰医学杂志?329卷：1383-1388,1993,11,4在年轻癫痫患者中的使用VPA时应慎重考虑生殖功能障碍的对策控制发作尽量防止使用影响生殖功能的药，如 PHT、VPA(多囊卵巢病、无排卵月经)改善性功能心理治疗AEDs与PCOs小结目前尚无直接证据来证明AEDs与PCOs的联系PCOs的病因复杂，有遗传、代谢、内分泌、神经及环境等因素肥胖是PCOs的重要危险因素当女性癫癎患者出现月经紊乱，无

14、排卵月经，多毛、痤疮等内分泌障碍时应进行相应检查排除PCO或PCOs年轻女性癫癎病人，尤其有肥胖及月经紊乱者尽量防止使用VPA等AEDs拉莫三嗪治疗不增加PCOS的发生率2003年完成的一项开放性研究中，Betts等人在服用不同抗癫癎药物治疗的女性患者中就PCOS的发病情况进行了调查3。这些患者都服用一种药物治疗VPA：n54；LTG或CBZ：n51，疗程1年以上。并观察了50例健康妇女作为对照。结果发现，丙戊酸治疗组PCOS的发生率显著高于正常对照组，而拉莫三嗪治疗组与正常对照组差异不明显 。Betts, Seizure. 20036%14%05101520253035VPALTG/CBZ健

15、康对照*p=0.002 vs LTG / CBZ*伴有PCOS的患者比例（）拉莫三嗪在治疗女性癫痫上的优势拉莫三嗪治疗后体重无明显改变 Morrell等人2进行的多中心，开放性，交叉局部研究中，随访3个月以上。LTG单药治疗组妇女平均体重未见明显改变，而丙戊酸单药治疗组平均体重整整增加了3.7kg!丙戊酸治疗组(n=103)拉莫三嗪治疗组(n=119)2.Morrell MJ, Isojarvi J, Taylor AE, et al. Higher androgens and weight gain with valproate compared with lamotrigine for e

16、pilepsy. Epilepsy Res. 2003;54(2-3):189-99.)随访过程开始治疗平均体重(kg)拉莫三嗪在治疗女性癫痫上的优势女性骨代谢与癫癎女性癫癎尤其更年期易发生骨质疏松症、骨软化、骨膜炎、骨质减少AEDs为其主因尤其是肝酶诱导剂，可能与活性Vit D水平降低，钙吸收减少 、甲状旁腺素升高有关服用AEDs的女性更易出现身材矮小、骨形成减慢补充Vit D和钙剂、日光浴、戒烟及限制咖啡摄入女性伴有/不伴有癫癎骨折发生率的比较Souverein et al . 2004 Utrecht Institute所有骨折0501001502002503003504004500-1

17、9 20-49 50+ 年龄 (岁)发生率/ 10,000人/年髋部骨折0204060801000-19 20-4950+女性癫癎患者 正常医学对照* p0.05* p0.05发生率/ 10,000人/年年龄 (岁)（引自Herzog，1997）骨特异性碱性磷酸酶（U/L）* P=0.007,LTG vs 其它各组LTGPHTCBZVPA拉莫三嗪对骨代谢影响小 93例绝经前(1840岁)、月经正常的癫癎妇女参与了该项研究5。所有妇女接受抗癫癎药物单药治疗(卡马西平CBZ；拉莫三嗪LTG；苯妥英PHT或丙戊酸VPA)并在入选前至少服用该药物6个月。结果发现，钙浓度在CBZ、PHT和VPA组显著低

18、于LTG治疗组；胰岛素生长因子I(IGF-I)在PHT治疗组显著低于LTGp0.017；.PHT治疗组骨形成指标骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)水平明显高于其它各组。作者认为，PHT影响骨代谢，骨转换增加；CBZ或VPA可能对骨代谢有长期的不良影响。LTG治疗组钙水平无明显下降，骨转换指标也没有明显增加，提示它对骨的长期不良影响小。 5. PACK AM , Morrell MJ, Marcus R, Holloway L, et al Bone mass and turnover in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Ann Neurol 2005;57:252-7.拉莫三嗪治疗女性癫痫患者的优势出现畸胎的风险小对卵巢功能的不良影响小，PCOS的发生率低与避孕药无相关作用患者体重无明显改变长期治疗对骨代谢影响小癫癎和妊娠 治疗指南有可能的话，女性癫癎患者在妊娠前应对其原先服用的抗癫癎药物作一综合评价 (美国神经病学会 1998Scottish Intercollegiate Guide