有机合成课件——Chapter-10-紫杉醇和青蒿素的全合成

1、1Chapter 10 紫杉醇和青蒿素的全合成2本章教学计划10.1 紫杉醇的全合成 (1) 紫杉醇的简介 (2) 紫杉醇的合成10.2 青蒿素的全合成 (1) 青蒿素的简介 (2) 青蒿素的合成紫杉醇的结构紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物 ，其化学名为5b,20-环氧-1,2a,4,7b,10b,13a-六羟基紫杉醇烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 分子式：C47H51NO14 ; 分子量：853.89 10.1 紫杉醇的全合成410.1 紫杉醇的全合成针状结晶（甲醇一水），熔点：213 -216

2、 （分解），20 D-49（甲醇）。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷，三氯甲烷等有机溶剂，难溶于水（在水中溶解度仅为0.006 mg/ml），不溶于石油醚。与糖结合成苷后的水溶性大大提高，但在脂溶性溶剂中溶解性降低。 紫杉醇的理化性质510.1 紫杉醇的全合成 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到197

3、1年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 紫杉醇的发现历史610.1 紫杉醇的全合成 1992年12月美国 FDA正式批准紫杉醇用于治疗转移性卵巢癌，后又批准用于转移性乳腺癌。100公斤紫杉醇大约能治疗5万多个肿瘤病人，现在国际市场上1公斤紫杉醇的最低价格是26.5万美元。 紫杉醇的市场价值红豆杉，属浅根植物，其主根不明显、侧根发达，是世界上公认的濒临灭绝的天然珍稀抗癌植物，是经过了第四纪冰川遗留下来的古老树种，在地球上已有250万年的历史。由于

4、在自然条件下红豆杉生长速度缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。10.1 紫杉醇的全合成红豆杉从自然资源中提取药物，造福患者，本是件治病救人的好事，但如何在药物开发和保护自然资源之间寻求平衡，这是我们今天必须面对的现实问题。 10.1 紫杉醇的全合成紫杉醇的获得途径10.1 紫杉醇的全合成1. 生物提取2. 半合成：利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产紫杉醇；3. 全合成：从最简单的化工原料出发。1010.1 紫杉醇的全合成紫杉醇分子结构复杂, 具有特殊的三环6+8

5、+6碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有约13个国家51个研究组参与研究, 实属罕见。经20多年的努力, 于1994年才由美国R. A. Holton与K. C. Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。后来, S. T. Danishefsky(1996年)、P. A. Wender(1997年)、T. Mukaiyama(1998年)和I. Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异, 但都具有优异的合成战略, 把天然有机合成化学提高到一个新水平。 美国加利福尼亚大学圣迭戈分校Kyfiacos Co

6、sta Nicolaou教授领导的研究小组1994年10月报了一条紫杉醇全合成的路线。Nicolaou法采非常简明的会聚式合成战略，先分别得到含六元的A环化合物和C环化合物，然后通过反应将A环与C环连接起来并形成在其中间的含有8元环的B环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连接上侧链。Nicolaou的全合成路线10.1 紫杉醇的全合成1210.1 紫杉醇的全合成逆合成分析1310.1 紫杉醇的全合成逆合成分析1410.1 紫杉醇的全合成A环的合成1510.1 紫杉醇的全合成1610.1 紫杉醇的全合成C环前体的合成1710.1 紫杉醇的全合成1810.1 紫杉醇的全合成1

7、910.1 紫杉醇的全合成ABC三环体系的构建2010.1 紫杉醇的全合成2110.1 紫杉醇的全合成2210.1 紫杉醇的全合成2310.1 紫杉醇的全合成D环的合成2410.1 紫杉醇的全合成2510.1 紫杉醇的全合成2610.1 紫杉醇的全合成K. C. Nicolaou2013年5月16日下午，Nicolaou在四川大学化学学院化321作报告2710.2 青蒿素的全合成2810.2 青蒿素的全合成10.2.1 青蒿素的历史最早见于公元前168年五十二病方上世纪70年代发现青蒿有效部位群1972年青蒿素的分离1976年完成青蒿素的化学分析2910.2 青蒿素的全合成青蒿素(Artemi

8、sinin) 为无色针状的结晶， 化学分子式为C15H22O5 ,分子量282.3, 溶点 156158。 = +66.3(氯仿)，高分辨质谱(m/e 288.1472)及元素分析(C 66.72 H 7.26) 显示其分子式为C15H22O5 。根据化学反应，光谱数据和X-射线单晶衍射方法，证明其是一种具有过氧基的新型倍半萜内酯, 分子结构式如图: 10.2.2 青蒿素简介及研究3010.2 青蒿素的全合成10.2.2 青蒿素简介及研究A抗疟：本品乙醚提取物中性部分及其稀醇浸膏对鼠疟、猴疟、人疟均有显著抗疟作用。B抗病原微生物：本品煎剂对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌有较强抑制作用，C解热：注射液