新型基础胰岛素类似物研发进展

1、新型基础胰岛素类似物研发进展理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃内容理想的胰岛素作用曲线模拟生理性胰岛素分泌模式图片为示意图当前胰岛素类似物的作用曲线胰岛素制剂的理想作用曲线速效胰岛素超速效胰岛素基础胰岛素基础胰岛素预混胰岛素餐时-基础胰岛素进展时间第一种诺和诺德胰岛素诞生1923分离胰岛素Banting & Best19221973单组份动物胰岛素制剂 (超高纯)现代胰岛素门冬胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素双时相门冬胰岛素1990s新一代胰岛素制剂德谷胰岛素德谷门冬双胰岛素胰岛素/GLP-1 现在/不久以后1980s重组人胰岛素人

2、们从未停止对理想胰岛素的追求未来制剂超速效餐时胰岛素口服胰岛素/GLP-1葡萄糖依赖制剂？未来超长作用时间: 在所有患者中都可以通过一天一次注射达到良好控制平坦药代动力学曲线:在相似的血糖控制下，更少的低血糖风险更低血糖变异性:更少的低血糖波谷和高血糖波峰，以及降糖效果的可预测性理想的基础胰岛素类似物研发的主要目的Heise T,Mathieu C. Diabetes Obes Metab2017 Jan;19(1):3-12.理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃内容L-GluDesB30 insulin谷氨酸连接子DesB30

3、TDes(B30) LysB29(-Glu N-hexadecandioyl) human insulinssssA1B1A21ssTYGEECYCCNLQLSISQVINCPTYYFFFGGGREECCVLLAVLHSLHQNVKHexadecandioyl脂肪酸侧链新型基础胰岛素类似物：德谷胰岛素设计原理，不只是改变序列Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. 德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织 苯酚; 锌离子 Jonassen I, et al.

4、Pharm Res 2012;29:2104-14. 脂肪二酸侧链单体在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在 苯酚; 锌离子 Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体 苯酚; 锌离子 注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体 苯酚; 锌离子 Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:21041

5、4多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29(8):2104-14. 锌离子与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血 锌离子Jonassen I, et al. Pharm Res 2012;29:2104-14. 可溶的德谷胰岛素多六聚体体内 (猪，皮下注射)甘精胰岛素沉淀NPH 结晶AB体内 (猪，皮下注射

6、)体外 (试管)可溶的德谷胰岛素多六聚体Steensgaard et al. Biochemistry 2013; 52(2):295-309Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl.1):A250Insulin glargine image: NN data on fileKurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12; 电子显微镜下观察到德谷胰岛素多六聚体理想的基础胰岛素类似物研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点半衰期稳态作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性德谷胰岛素临床研究拔萃内容德

7、谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450T1DM德谷胰岛素甘精胰岛素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小时)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰岛素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小时) 24.624.426.8平均半衰期

8、25.1一项入组66例 T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。两种胰岛素分别每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。稳态半衰期作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性 Heise T, et al. J Diabetes 2016 Jan;8(1):132-8在临床试验中，一天一次德谷胰岛素23天达到临床稳态：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变稳态半衰期作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异

9、性IDeg, 德谷胰岛素5 U第1天10 U9 U7.5 U5 U7.5 U9 U10 U10 U15 U17.5 U19 U20 U10 U10 U第5天第4天第3天第2天10 U5050%5050%5050%5050%5050%10 U10 U10 U10 UHeise T, et al. Endocr Pract 2014;20:7583 每天注射胰岛素量上次注射遗留胰岛素量(t1/224 h)吸收入血胰岛素量储库胰岛素循环中胰岛素注射胰岛素24小时内胰岛素最大量达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳

10、态，浓度随剂量的增加等比例上升Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201德谷胰岛素血清浓度注射时间（小时）德谷胰岛素 0.8U/kg德谷胰岛素 0.6U/kg德谷胰岛素 0.4U/kg同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图：由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。半衰期12.5小时半衰期25小时血清药物浓度（%最大值）注射天数注射天数Heise T, et al. Endocr Pract 2014;20:7583 稳态

11、时，德谷胰岛素的作用持续时间超过42小时66例T1DM患者，每天一次给药德谷胰岛素（0.6 U/kg）8天，42小时正糖钳夹试验，平均和个体血糖水平个体曲线平均水平Kurtzhals et al. Diabetes 2011;60(Suppl.1):LB12; Haahr H, Heise T.Clin Pharmacokinet 2014;53:787800.稳态半衰期作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Me

12、tab 2012;14:94450在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定024681012141618202224注射后时间 (小时)0123456GIR (mg/kg/min)T1DM患者10.8 U/kg0.6 U/kg0.4 U/kgT2DM患者2一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点, 德谷胰岛素剂量0.4 U/kg; 一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。GIR, 葡萄糖输注率作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态

13、半衰期T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(50：50分布)AUCGIR,0-12h,SS/ AUCGIR,SS (%)T1DMT2DM剂量德谷胰岛素甘精胰岛素德谷胰岛素0.4 U/kg516048.90.6 U/kg515953.00.8 U/kg495850.4AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率; ss，稳态；AUCGIR,SS 稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Ob

14、es Metab 2012; 14:94450作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态半衰期T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布)AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率德谷胰岛素 0.4U/kg甘精胰岛素 0.4U/kg占全天AUCGIR的比例 (%)占全天AUCGIR的比例 (%)Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态半衰期0-6 6-12 12-18 18-240-6 6-12 12-18 18-240-6

15、6-12 12-18 18-24占全天AUCGIR的比例 (%)T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布平均(25：25：25：25分布)德谷胰岛素 0.4U/kg德谷胰岛素 0.6U/kg德谷胰岛素 0.8U/kgHeise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态半衰期时间间隔（小时）时间间隔（小时）时间间隔（小时）德谷胰岛素降糖效果的日间血糖变异性仅为甘精胰岛素的1/4德谷胰岛素甘精胰岛素 时间间隔（小时)AUCGIR日间变异性(变异系数 %)终点德谷胰岛素CV (%)甘精胰岛素CV (%)p

16、值AUCGIR,0-24h2082p0.0001CV, 变异系数Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012 ;14(9):859-64. 作用时间日内降糖效果分布日间血糖变异性稳态半衰期理想的基础胰岛素类似物的研发策略德谷胰岛素的延长作用机制德谷胰岛素的PK/PD特点德谷胰岛素临床研究拔萃BEGIN研究SWITCH1/2研究EU-TREAT研究内容德谷胰岛素的全球3期临床研发项目BEGIN项目 是一项真正的全球之旅BEGINSWITCH1/2EU-TREAT40 个国家/地区德谷胰岛素3期临床研究项目概览Phase 3aPhase 3bBBBasalbol

17、us, n=1006ONCE LONGBasal start, n=1030BB T1 LONGBasalbolus, n=629FLEX T1Basalbolus, n=493EARLYBasal start, n=458LOW VOLUMEU200 basal start, n=460ONCE ASIABasal start, n=435FLEXBOT, n=687BB T1Basalbolus, n=456vs. 地特胰岛素vs. DPP-4 抑制剂和T1DMvs. 甘精胰岛素 T2DMSWITCH 1Basal switch, n=501Exercise studyn=40YOUNG

18、1Basalbolus, n=350ONCE SIMPLE USEBasal start, n=222Simple vs. step-wiseFlexibility and simple titration in Japan, n=458SWITCH 2Basal switch, n=721HIGH DOSEIDeg U200 vs. IGlar, n=145VICTOZA ADD-ONBOT, n=413COMPAREBOT, n=373IDeg U100 vs. U200DEVOTECardiovascular outcomes studyADD-ON TO GLP-1BOT, n=346

19、 德谷胰岛素 + 利拉鲁肽对照组T1DMT2DMvs. 德谷胰岛素*ONCEBasal start, n=833*简易剂量调整 vs. 逐级剂量调整方案或 U100 vs. U200 制剂BOT, 基础胰岛素联合口服药治疗; IDeg 德谷胰岛素 IGlar 甘精胰岛素德谷胰岛素3期临床研究结果汇总（vs 甘精胰岛素）extn, 延长期；insulin-naive: 未使用过胰岛素治疗；Insulin treated既往使用过胰岛素治疗* 数据显示德谷胰岛素灵活注射组 vs. 甘精胰岛素 # 结果来自维持期研究人群研究周期 (周)疗效低血糖非劣 HbA1cFPGmmol/L总体夜间ONCE L

20、ONG(core and extn)Insulin nave, T2DM104-0.38 16% 43%BB(core and extn)Insulin treated, T2DM78-0.19 24% 31%FLEX*Insulin nave and insulin treated, T2DM26-0.42 3% 23%LOW VOLUMEInsulin nave, T2DM26-0.42 14% 36%ONCE ASIAInsulin nave, T2DM26-0.09 18% 38%ONCEInsulin nave, T2DM26-0.26 20% 23%SWITCH 2Insulin

21、treated, T2DM2X32NS30% # 42% #HIGH DOSEInsulin treated, T2DM2X16-0.77 41% 34%T1 BB LONG(core and extn)T1DM104-0.29 2% 25%T1 FLEX*(core and extn)T1DM52-1.07 9% 25%SWITCH 1T1DM2X32NS 11% # 36% #没有差异德谷胰岛素显著更优BEGIN 研究SWITCH 研究SWITCH 研究 设计原理SWITCH研究针对BEGIN项目进行调整，尤其是针对低血糖方面开放标签，非盲法研究双盲研究纳入确证的无症状非严重低血糖事件主要

22、终点：严重低血糖或血糖确证的症状性低血糖排除了严重低血糖风险高危人群 纳入具有1项低血糖危险因素的高危人群未采集甘精胰岛素注射时间在整个研究期患者随机早上或者晚上注射甘精胰岛素转换剂量根据说明书进行调整，而德谷胰岛素剂量保持不变两组在研究开始时采用同样的剂量调整方法Ratner RE, et al. Diabetes Obes Metab 2013 Feb;15(2):175-84.BEGINSWITCH1/2EU-TREATSWITCH 1/2研究：试验设计剂量维持期 216周剂量维持期116周剂量调整期116周剂量调整期216周治疗期 1治疗期 2德谷胰岛素 OD *甘精胰岛素 OD *德

23、谷胰岛素 OD *甘精胰岛素 OD*SWITCH 1：501 例T1DM患者SWITCH 2：721 例 T2DM患者研究特点：RCT双盲交叉治疗达标设计* SWITCH1研究中，德谷胰岛素或甘精胰岛素均联合门冬胰岛素治疗；SWITCH2研究中，受试者继续使用入组前的口服降糖药主要终点: 在剂量维持期，严重低血糖或血糖确证的症状性低血糖事件（总体症状性低血糖事件）发生数量Lane W, et al. JAMA 2017 Jul 4;318(1):33-44. Wysham C, et al. JAMA 2017 Jul 4;318(1):45-56. BEGINSWITCH1/2EU-TREA

24、TSWITCH 1研究证实：在T1DM患者中德谷胰岛素的低血糖风险显著低于甘精胰岛素总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖0.75 0.68; 0.830.94 0.91; 0.980.74 0.61; 0.910.89 0.85; 0.940.64 0.56; 0.730.65 0.48; 0.89SWITCH 11.02 0.88; 1.191.10 0.96; 1.260.75 0.60; 0.940.83 0.69; 1.001.12 0.68; 1.863a期荟萃分析 T1DM总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖剂量维持期全部治疗期率比95% CI甘精胰岛素更优德谷胰岛素更

25、优Lane W, et al. JAMA 2017 Jul 4;318(1):33-44. BEGINSWITCH1/2EU-TREATSWITCH 2研究确认了既往的研究结论：在T2DM患者中德谷胰岛素的低血糖风险显著低于甘精胰岛素总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖0.75 0.68; 0.83率比 95% CI0.77 0.70; 0.850.49 0.26; 0.940.70 0.61; 0.800.58 0.46; 0.740.54 0.21; 1.42SWITCH 20.75 0.66; 0.870.83 0.74; 0.940.62 0.49; 0.780.68 0.57;

26、 0.820.81 0.42; 1.563a期荟萃分析 T2DM总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖剂量维持期全部治疗期甘精胰岛素更优德谷胰岛素更优Wysham C, et al. JAMA 2017 Jul 4;318(1):45-56. BEGINSWITCH1/2EU-TREAT入组标准T1DM或胰岛素治疗的T2DM成人患者数据收集前，转换为德谷胰岛素( OADs 餐时胰岛素) 6 个月转换为德谷胰岛素前，接受其他基础胰岛素( OADs 餐时胰岛素)治疗 6 个月起始德谷胰岛素前的数据至少包括：年龄、糖尿病类型、病程、HbA1c、胰岛素治疗的方案和时间、在研究中心随访1 年 、最后

27、12个月的eGFR值德谷胰岛素真实世界证据：欧洲EU-TREAT研究 回顾性病历分析项目在德国、丹麦、 瑞士、奥地利、意大利、希腊开展。eGFR, 估计的肾小球滤过率612 个月德谷胰岛素 ( OADs餐时胰岛素) (至少 6 个月)T1DM 或 T2DM患者 n=2550 612 个月基础胰岛素 ( OADs餐时胰岛素)(至少 6 个月)起始德谷胰岛素 回顾性数据提取+6 个月+12 个月基线：转换前3个月-12 个月-6 个月提取医学病历2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab

28、2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149BEGINSWITCH1/2EU-TREATHbA1c 的变化转换为德谷胰岛素治疗，显著改善HbA1cT1DMT2DMn=833n=603n=1717n=1297p0.001p0.001p0.001p0.0016 个月12 个月2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149FPG的变化转换为德谷胰岛素治疗，FPG显著降低T1DM6 个月12个月T2DMn

29、=252n=174n=697n=481p0.001p0.001p0.001p0.0012017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P ; Diabetes Obes Metab 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149总体低血糖事件非严重低血糖事件 非严重夜间低血糖事件严重低血糖事件0.79 0.69; 0.890.81 0.71; 0.920.54 0.42; 0.690.15 0.10; 0.240.79 0.68; 0.920.81 0.69; 0.940.48 0.34; 0.670.17 0

30、.11; 0.27既往治疗方案更优德谷胰岛素更优风险比 95% CI6 个月12 个月风险比基于负二项回归模型；校正: 国家, 糖尿病类型, 年龄, BMI, 性别, 糖尿病病程, 胰岛素治疗的持续时间和基础胰岛素注射类型低血糖: T1DM转换为德谷胰岛素治疗，显著减少低血糖事件2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149N/A, 因病例数不足，无法估算风险比基于负二项回归模型，校正: 国家, 糖尿病类型，年龄, BMI, 性别, 糖尿病病程, 胰岛素治疗的持续时间和基础胰岛素注射类型总体低血糖事件非严重低血糖事