胃癌的化疗和常用药物

1、胃癌的化疗和常用药物胃癌的化疗 概述 胃癌常用的药物 进展期胃癌（AGC）的化疗 术前或术后辅助化疗 胃癌的靶向治疗 小结概 述 世界发病率 10-150/10万，全球每年新确诊病例约万人，位居所有恶性肿瘤的第2位； 死亡70万人 ，而死亡率位列所有肿瘤的第4位 (占) 。在我国本世纪估计死于胃癌者每年达36万人，占世界同期胃癌死亡人数的40我国的胃癌特点三大发病因素：1)HP感染；2)吸烟；3）高盐摄入三高：1）发病率高，30-70/10万,男女比例约为3：1, 发病高峰年龄为50-60岁；2）转移率高50%；3）死亡率高（30/10万）三低：1）早诊断率低（10%）；2）根治切除率低（50

2、%）；3）5年生存率低（50%）概 述 全身化疗使胃癌患者受益，明显延长寿命，提高1及2年生存率，并可改善生活质量。全身化疗进步带动辅助化疗、区域化疗发展。胃癌至今还没有规范标准化疗方案，根治术后辅助化疗是否有益尚有争议。进入新世纪以来新药新方案的临床研究形成主流，并取得成效.胃癌常用的药物 胃癌目前常用的有效药物 单药治疗胃癌有效率 15% 的传统药物:5-Fu 、PDD 、MTX 、MMC 、 ADM 、 EPI、VP-16 、 BCNU等 新药及其衍生物 :紫杉醇、多西紫杉醇、 CPT-11、L-OHP 、UFT 、Xeloda 和 S-1 等 单药近期缓解率（ RR ） 17% 30%

3、 左右，使患者生存期延长进展期胃癌（AGC）的化疗 晚期胃癌的预后差，5年生存率10。与最佳支持治疗（BSC）相比，化疗确实可以缓解患者临床症状,延长生存期，从而起到姑息性治疗的作用进展期胃癌（AGC）的化疗 晚期胃癌还没有标准的化疗方案，目前被公认胃癌化疗方案构成以5Fu类或铂类为基础与新药方案。 5-Fu 与 PDD 在抗癌作用上构成互补性抑制，而 5-Fu 加上亚叶酸钙可以增效已经获得学术界共识和公认。 AGC当今治疗的水平，近期有效率一线联合化疗40%-50%，mTTP 6个月，mOS 10个月，1年生存率 30%-40%第一代方案FAM 方案 FAM方案曾经被ECOG推荐为晚期胃癌的

4、标准方案, NCCTG对FAM方案、5-Fu单药和5-Fu加ADM进行比较，生存状况无差异，但联合化疗方案有效率高，因此姑息治疗中多采用联合化疗. 有效率29%42% ，9个月，MMC存在延迟性和累积性骨髓抑制，显著而长久；各种改良的FAM方案生存期与原始 FAM 方案一致 该类方案目前已被完全淘汰 第二代化疗方案 20世纪80年代末，基于 5-Fu、MTX、PDD和ADM 类，包括 EAP、ELF、ECF、FP（ 5-Fu 持续静滴）和 FAMTX 方案，化疗效果有所提高，在期临床研究有效率30%60% ，缓解期延长。随机对照的期临床试验期研究的结果很难重复，仅ECF方案被证实具有可比的有效

5、性.卡培他滨希罗达奥沙利铂乐沙定紫杉醇泰素依立替康开普拓多西紫杉醇泰索帝AGC全身化疗的最新药物进展期胃癌基本化疗方案 目前被公认胃癌化疗基本方案构成是以5Fu类或铂类为基础与新药联合组成二、三药联合方案, 没有标准方案. 5-FU至今仍是胃癌联合化疗的最基本药物. LFP及ECF/LFEP是治疗晚期及局部进展期胃癌国际公认的推荐方案，也是新药临床试验必选的对照方案,有效率40%50%，中位生存910个月；对耐药和复发的病人疗效差.5-FU规范用药进展 5-FU至今处于治疗胃癌的主导地位，主要是由于对5-FU机制认识的深入和给药方式的改进。主要进展有两点：（1）亚叶酸钙的生化调节使5-FU增效

6、；（2）5-FU的持续输注射（continuousintravenous infusion,ci）,对癌细胞杀伤作用加强.D/HLD DDP+5-Fu方案比较 HD DDP干扰破坏DNA的结构与功能，阻碍DNA合成;低剂量(LD)DDP20 mg/m2改变了细胞膜的通透性，生化调节5一Fu增效。治疗AGC疗效无差别，有效率分别53%和49%，3/4级不良反应分别为0-5%和10-26%，LD DDP不良反应低. 国内近年来临床报告90以上采用LD DDP(1020mg/m2)+5-Fu第3药，与HD DDP+5一Fu第3药治疗AGC的疗效也无差别.LD/DDP+5-Fu的规范用法3周5日FU持

7、续静滴PF方案：每21-28d为一周期 PDD 20mg/d;IV d1d5；5-Fu 500-600mg/m2 CIVgtt d1d5；De Gramont LV5-Fu2 方案: 14d为一周期 LV 200mg/m2 iv(2h);d1-2; 5-Fu 400 mg/m2(blous) d1-2 5-Fu 600mg/m2 (civ 22h) d1-2LV5-Fu2改良方案:每14d 为一周期 LV 400mg/m2 iv (2h) d1;5-Fu 2400mg/m2 civ 46h 进展期胃癌新一代化疗方案 （一）含紫杉类化疗方案 （二）含奥沙利铂的化疗方案 （三）含 CPT-11 的

8、化疗方案 （四）含卡培他滨的化疗方案 （一）含紫杉类化疗 紫杉类药物包括紫杉醇（PTX）和多西紫杉（TXT），作用于细胞周期M期，为CCSA类药。其作用靶点是微管的微管蛋白，使微管聚合，形成无活性的微管聚合物，阻止细胞分裂，致使细胞死亡。本类药抗癌谱广，对多种肿瘤有效，是近年抗癌药最重要进展之一。 紫杉类药物近十年来紫杉类单药及联合方案治疗AGC走向高潮，统计20002005年ASCO报告含紫杉类药治疗AGC的比例逐年增加，2005年占到47跃居首位，国内大陆报告也有增多之势。紫杉类单药日本和韩国业已获批准用于胃癌。一般认为，紫杉类药物单药治疗胃癌的有效率在20%以上。Ajani等以紫杉醇(T

9、axol ) 单药治疗进展期胃癌患者， 200mg/ m 2 ，21天为一周期，连用2周期后评价。结果：13例为3小时静脉滴注， PR 1 例，MR 3 例；17 例为24 时持续滴注，PR4例，MR3例，总有效率17% ( 5/30 )，中位缓解期个月。虽然24h滴注有效率略高，但骨髓抑制也更明显。 作者 剂量(mg/m2) 例数 先前治疗 CR(%) PR(%) MST (月)紫杉醇单药治疗晚期胃癌Ajani 250 33 N 0 17 NRCascinu 225 36 Y 0 22 8Ohtsu 210 60 Y 0 23 11紫杉醇单药二线治疗病例数： 36例 PELF方案失败的进展期

10、胃癌方 法： Taxol 单药， 225mg/m2，q21d， 连用2周期后评价。结 果： RR 22%（8/36）， 44%（16/36）治疗后QOL改善。中位缓解期5个月, MST 8个月，主要的毒副反应为骨髓抑制，III度以上占17%（6/36）。作者认为Taxol是一线方案化疗失败后进展期胃癌的有效挽救药物。 Cascinu,et al. Anticancer Drugs.,1998 , 9(4):307紫杉类联合化疗 紫杉类药物已经成为治疗晚期胃癌的新一类高效药物。现今多主张多西紫杉醇与其他药物联合化疗。近几年的ASCO年会上，报告多篇紫杉类药物联合用药治疗进展期胃癌的论文，特别是多

11、西紫杉醇，除了与PDD/5-Fu联合外，还有与 Xeloda 、 CPT-11及S-1 ，说明有关研究已经成为新的热点紫杉类联合化疗方案TF方案初治局部进展期或转移性胃癌方案： Taxol 175mg/m2 ，3h，d1； ，3h，d2，q21天入组病例:29例结果: CR 7例，PR 12例， RR为65% ，中位生存 期12个月（230个月），2年生存率大于20%结论：TF方案对进展期胃癌有效，生存期较其它一线方案更优. (Murad, et al.) TPF方案治疗进展期胃癌 入组病例数 (n=41) 用药方案: Taxol 175 mg/m2 , 3h，d1 DDP 20mg/m2/d

12、, d1-5 5-Fu 750mg/m2/d，24h，d15, Q28d (Kim ,et al) TPF方案治疗进展期胃癌结果 CR 9.7% (4/41) PR 41.5% (17/41) RR 51% mTTP 26w不良反应: G3/4粒缺34%,粘膜炎、恶心、呕吐、 腹泻和周围神经毒性TPF方案治疗进展期胃癌结论: TPF方案为中晚期胃癌的有效方案，毒性 较低，可以耐受 FDA 批准DCF方案治疗晚期胃癌2006年3 月，在美国 FDA 对新药上市补充申请（sNDA 进行优先审核后，批准了泰索帝联合PDD 和-Fu （DCF方案）治疗以前未接受过化疗的晚期胃癌患者，包括胃食管交界处癌

13、 (GE ，贲门 ) 患者。这是FDA 十多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。因此，为医师和患者提供了一个重要的新选择。 结论多西紫杉醇对胃癌确切有效，与PDD或5-Fu组成的联合方案与现在常用的化疗方案相比，其疗效明显提高，毒性可以耐受或控制，对延长进展期患者的生存期似有优势 .常用的紫杉类联合化疗方案1.TCF 方案 PTX 135-175mg/m2/d, IV d1； PDD 20mg/m2/d, IV d15； 5-Fu 750mg/m2/d,CIV(24h持续静滴)，d15； q28d . 常用的紫杉类联合化疗方案2.DC 方案 DTX 75mg/m2 IV

14、d1，q28d ； PDD 75mg/m2 IV d1， q28d .常用的紫杉类联合化疗方案3.DCF 方案 DTX 7585mg/m2 IV d1； PDD 75mg/m2 IV d1； 5-Fu 750mg/m2/d CIV(24h持续静滴)，d15；q21d . (二)含奥沙利铂的化疗含奥沙利铂的化疗 奥沙利铂(LOHP，OxA)是第三代铂类药物, 与DDP、cBP无交叉耐药，对 5-FU 耐药有效，与5-Fu有协同作用，无心、肾、耳毒性不良反应，不脱发，血毒性少于CBP，胃肠反应轻于DDP，特有限制性可逆性周围感觉神经障碍。含奥沙利铂的化疗OXA+5-Fu(FOLFOX)治疗晚期结直

15、肠癌已确认为一线标准方案。2001年以来FOLFOX治疗AGc是国内外最常用新方案之一。3/4级不良反应：ANC减少1520，PLT 0-10，胃肠道反应1020，3级周围神经感觉异常20。FOLFOX治疗AGc有效率高，安全性好。FOLFOX4/6以及国内外报告结果无差别，已有用于围手术辅助化疗报告。多数报告提示OS延长不理想。 含奥沙利铂的化疗 FOLFOX（ OXA 与 CF/ 5-Fu）方案最初是用来治疗晚期大肠癌，后来发现这一方案也显示对胃癌颇具疗效，且和传统化疗或紫杉类药物不具交叉抗药性，也可以作为晚期或转移性胃癌的二线方案或解救性治疗使用。 FOLFOX方案（ 1 ） FOLFO

16、X1 方案 L-OHP130mg/m2 IV gtt 2h D1；CF 500mg/m2 IV gtt D1 、2 ；5-Fu 15002000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w .（ 2 ） FOLFOX 2 方案 L-OHP100mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 500mg/m2 IV gtt D1、2 ；5-Fu 15002000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w. FOLFOX方案（ 3 ） FOLFOX 3 方案 L-OHP 85mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 500mg/m2 IV gtt D1、2 ；5-Fu 15002000mg/m2 CI

17、V D1、2 ； q2w. FOLFOX方案（ 4 ） FOLFOX 4 方案 L-OHP 85100mg/m2 IV gtt ， 2h D1； CF 200mg/m2/d IV gtt ， 2h , D1，2 ； 5-Fu 400mg/m2 Bolus IV ， h2 d1，d2 ； 600mg/m2/d CIV ，h2h24，d1，2 ; q2w. 铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用 FOLFOX 4方案的II 期研究显示，该方案的有效率为 26 ( 6/23 )，中位的总生存时间7.3 个月 FOLFOX方案 （5 ） FOLFOX5 方案 L-OHP 100mg/m2 IV gtt 2h

18、D1；CF 200mg/m2 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 400mg/m2 IV D1、2 ，5-Fu 600mg/m2 CIV D1、2 ； q2w . FOLFOX方案（ 6 ） FOLFOX 6 方案 L-OHP 100mg/m2 IV gtt 2h D1；CF 400mg/m2 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 400mg/m2 IV D1， 5-FU 2400-3000mg/m2 CIV 46h ； q2w . 治疗胃癌的有效率为50，完全缓解率为4 FOLFOX方案 FOLFOX7 方案 L-OHP130mg/m2 IV gtt 2h D1 ， CF 400mg/m2

19、 IV gtt D1、2 ； 5-Fu 2400mg/m2 CIV 46h ； q2w . 含奥沙利铂的化疗以 FOLFOX 4和FOLFOX 6方案研究和应用较多。对于铂类治疗失败的晚期胃癌患者应用 FOLFOX 4方案的II 期研究显示，该方案的有效率为 26 ( 6/23 )，中位的总生存时间7.3 个月。 含奥沙利铂的化疗第38届ASCO年会上 Artru P 、Chao Y和我国的金懋林教授分别发表了3 篇期临床试验报告，共118例可以评价，有效率在42.5%55.2%之间，TTP 56个月，MST 8 个月。因此，国内、外学者初步认为FOLFOX方案治疗晚期或转移性胃癌活性较高，效

20、果好，毒性可以耐受.(三)含CPT-11的化疗拓扑异构酶I抑制剂拓扑异构酶I抑制剂一IRI喜树碱类(CPTs)是唯一抑制TOPO I药物，CPTs与TOPOFDNA形成稳定复合物，使DNA单链的切口不能再结合，不能复制使细胞繁殖停止。CPTs抗瘤谱广，属于CCSA药，主要作用在s期。我国于20世纪70年代由喜树提取CPT，后又研制出10-羟基喜树碱(HCPT，羟喜)，是目前国内治疗AGC最常用药物之一。 含CPT-11的化疗 CPT-11先后被日本、欧洲、美国和中国批准为结直肠癌的一、二线化疗药物。CPT-11单药单药治疗AGC19942002年5篇报告161例，RR 19(1423).含CP

21、T-11联合化疗每3周用量350mg/m2 每2周用量180mg/m2每周100125mg/m2;有效率无差别。IRI联合5-Fu或DDP是主要组合，并已有两项RCT评价IRI+5-Fu与IRI+DDP 含CPT-11的化疗 多项II期以及个别III期临床研究结果可以看出，如果剂量强度和密度适当，CPT-11/PDD ，CPT-11/5-Fu/CF（尤其是FOLFIRI）方案的疗效和安全性都较好，患者可以耐受，但是目前尚缺乏更多的 III 期临床试验资料，应该进一步积极研究。进一步联合新一代分子靶向治疗药物，将有可能将晚期胃癌的疗效再上一个台阶.(四)含卡培他滨的化疗含卡培他滨的化疗 卡培他滨

22、（ Capecitabine ，希罗达 Xeloda）口服从小肠吸收入肝，在肝脏及肿瘤中经由3种酶转化为5-Fu。最后1种在肿瘤内的胸苷磷酸化酶(TP) 在抗癌中起重要作用。肿瘤中TP的活性比正常组织高310倍。许多药物如紫杉醇、多西紫杉醇、和顺铂等都可上调肿瘤组织内的 TP 酶表达,从而增加卡培他滨的抗肿瘤效应，由于其口服方便，疗效可靠，易于为患者所接受，近年有逐渐取代 5-Fu 的趋势. 肿瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP)小肠肝脏希罗达5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤希罗达CyD5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟脲苷;CyD

23、=胞苷脱氨酶; CE = 羧酸酯酶CE卡培他滨(希罗达) 作用机制图卡培他滨标准用法:Xeloda 2500 mg/(m2d)，分成2次早晚服用，连服2周，休息1周。如联合其他化疗药可减少20CAPE不良反应：血液学毒性低于Lv/5 Fu。3/4级腹泻13，手足综合征(H-FS)17，加服大剂量VitB6 100mg每日3次可减少减轻H-FS，不影响CAP疗效卡培他滨(希罗达)单药一线治疗AGC报告者 例数用法 RR% 不良反应 (III-IV) Koizumi(2001) 231657mg/(m2.d)3w q4w 24% 5% Hong(2002) 39 2500mg/(m2.d)3w q

24、4w 28% HFS 6.8%Koizumi W, Taguchi.T . Proc Am Soc Clin Oncol,20:142b,2001(abstr 2320)Hong Y, Song S, Cho J,et al. Proc Am Soc Clin Oncol,21:156a,2002(abstr 623)Xeloda联合OXA Petrvic在2003年ASCO年会报告Xeloda联合OXA（XELOX或LX方案）用于晚期转移性胃癌的二线治疗，RR 23.5% .XELOX方案一线治疗晚期胃癌期临床研究方案: L-OHP 130mg/m2 ，iv ，d1 ， Xeloda 100

25、0mg/m2，bid，d114；q3w 结果: 54例患者中，有效率为63% ，2例 CR ，32例 PR ；随访13个月后，中位PFS 为个月，中位总生存期为个月 2006 ASCO TX方案治疗转移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心期临床研究 方案：Xeloda 2000 mg/m2/d ，d114 ； TXT 75mg/m 2 iv ，d1 ；q3w40例入选，平均年龄61岁，38例患者可评价 ASCO 2006结 果 RR为55.3% 1例CR（2.6%） 20例PR（52.6%） 14例SD（36.8%） TTP为个月， MST 9.5 个月TX方案治疗转移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心

26、期临床研究 因骨髓抑制明显，在第二阶段研究时将剂量进行了调整。 初步结果表明:希罗达联合多西紫杉醇方案的疗效好，耐受性尚好，适当调整后可能进一步降低不良反应发生率。 Xeloda +taxanes是治疗AGC新热点，具有其新创意。CAPE+TAX或TXT都是新药的强强联手，二者联合有循证依据，可上调TP使CAPE增效. ASCO 2006 (5)替吉奥(S-1) 替吉奥(S-1) 替吉奥(s-1)是新一代FT-207复方制剂，组成含有替加氟(FT-207)，吉莫斯特(gimeracil)，奥替拉西(Oxo),三者以分子量1：04：1配制，每粒含FT-207 20mg或25mg。 S-1口服后经

27、小肠吸收，在肝脏经P450酶作用生成5-Fu，再活化成FdUMP起抗癌作用，CDHP阻止5-Fu不被降解，使5-Fu生成FdUMP增加，提高抗癌效果，Oxo减少5-Fu对消化道黏膜损,对照试验证明加入Oxo后呕吐、腹泻减少了8590。从FT-207到UFT再至S-1，降低了FT207剂量，提高了疗效，减轻了不良反应.替吉奥(S-1) S-1单药一线治疗AGC 日本报告自19952002年已有8篇 共计治疗368例 RR 44%(24%-54%) OS 10个月， 不良反应: 3/4级血液学5%, 3/4级胃肠道3%. 替吉奥(S-1)+CDDP S-1联合PDD报道最多 Ajani2005年报

28、道S1+DDP共20例病人 方案: S-1 50mg/d,口服d1-21 DDP 75mg/m 2 d1 结果:RR为65%月， ANC下降 23%，乏力25%， 恶心/腹泻各14.6%， 呕吐/厌食各12.5%.替吉奥(S-1) S-1在日本应用广泛。刚开始在其它亚太地区包括我国进行临床试验观察，从初步临床报告看其疗效和安全性要优于5-Fu，而且可以与多种药物联合应用，如顺铂、紫杉类药物（DOC/PTX）等。但东西方的观察结果差异较大，可能与其种族生物学差异有关，西方初步临床试验发现应用S-1的胃癌患者骨髓抑制及粘膜损伤大，患者不能耐受。而日本及亚洲地区的临床报告显示其可靠的安全性以及疗效。

29、所以在国际范围内的扩广应用还需要进一步的临床探索.胃癌的辅助化疗 术前的新辅助化疗 术后的辅助化疗 胃癌术前的新辅助化疗 胃癌术前化疗的目的: 一是为了减小肿瘤的负荷(旨在降低原发肿瘤的分期,增加手术切除的可能性) ;其二是为了防止或延缓转移 胃癌化疗水平的提高特别是新药可靠的安全性，使部分局部进展期的患者通过新辅助化疗提高了根治性切除率，并有可能延长生存,紫杉类药物或奥沙利铂以其高效和安全性受到关注，但由于临床刚刚开始试验，新辅助化疗对生存期的影响尚需要进一步观察.胃癌术后辅助化疗 胃癌术后辅助化疗目的在于消除手术中的肿瘤残余和手术后的肿瘤播散。日本已将辅助化疗作为胃癌患者术后的常规，而欧美

30、国家对此还有争议.胃癌术后辅助化疗 两药联合化疗方案:应用以5fu 为基础的方案 三药联合化疗方案:是胃癌术后辅助化疗中应用最也是研究最多的.胃癌术后辅助化疗手术后辅助化疗对IIIA、B期患者的无病生存期是有明确价值的，但对于II期患者是否辅助化疗尚有争议，目前也缺乏相关临床资料验证。 MAGIC试验开始了新辅助联合辅助化疗综合治疗进展期胃癌新的模式胃癌辅助化疗 MAGIC试验:术前3周期ECF方案+手术治疗+3 周期ECF方案化疗;与单纯手术治疗组随机进行比较 结果:联合治疗组无病生存期、5年生存率有明显延长（23%vs36%），显示对于局部进展期胃癌围手术期化疗可以明显改善治愈率。所以ECF方案成为胃癌围手术期化疗推荐治疗选择NCCN胃癌临床实践指南2007第一版新辅助化疗 ECF（1类方案）术前同步放化疗（推荐用于局限性且不能切除病例）氟尿嘧啶/醛氢叶酸 （2B类方案）氟尿嘧啶为基础（如卡培他滨等）的化疗（2B类方案）顺铂为基础的化疗 （2B类方案）紫杉烷为基础的化疗 （2B类方案）伊立替康为基础的化疗（2B类方案）术后同步放化疗 氟尿嘧啶/醛氢叶酸 （1类方案）氟尿嘧啶为基础（如卡培他滨等）的化疗（1B类方案）ECF （2B类方案）紫杉烷为基础的化疗（2B类方案）辅助化疗 ECF（只有术前实施ECF化疗时）转移性胃癌 氟尿嘧啶/醛氢叶酸 )2