微生物制药教学课件精品

1、微生物制药一、微生物药物的几个相关基本概念二、微生物药物的分类三、微生物药物的应用四、药源微生物及微生物药物的筛选技术五、微生物药物的发酵生产技术六、微生物药物的分离、精制和鉴别七、废弃物的综合利用和环境保护广义微生物药物能以极低浓度有选择地抑制和影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢物。狭义微生物药物微生物在其生命活动过程中产生的，能以极低浓度选择地抑制或影响其他生物机能的低分子量的代谢物。一、微生物药物的几个相关基本概念1、最小抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）药物活性测定常用的参数。定义为在经过一个适当时间后，指示生物没有生长或生物分子失

2、去活性的最小药物浓度。MIC50半抑制浓度，即抑制50活性的最小抑制浓度值。测定方法：向接种了测试菌（103106个/ml）的培养基中添加浓度逐渐降低（减半稀释）的待测药物，能够完全抑制活性的最低浓度即为MIC，用mg/ml表示。试管/微孔培养板、液体/固体培养基2、抑制谱药物能够选择性抑制/影响（即MIC值较低）的生物或生物分子的范围。不同的药物抑制谱的差别很大。药敏实验抑菌圈与MIC的关系3、药物活性指药物对病原体作用的强弱。一般可用体外和体内两种方法来测定。体外试验对于临床用药具有重要的指导意义。药物活性用效价单位表示。效价单位定义为每ml或每mg测试药物中所含某种有效成分的多少。4、毒

3、性药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通常用半致死剂量（lethal dose，LD50）表示。5、化疗指数判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。CI（化疗指数）C（明显疗效的最低给药剂量）T（治疗对象对药物不呈现明显毒性反应的最大耐受剂量）6、抑制曲线7、药物敏感性药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线。药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。要求操作流程严格标准化。8、药物的相互作用累加作用（相互无关）协同作用（相互促进）拮抗作用（相互抑制）1、根据产生药物的生物来源进行分类放线菌产生的抗生素真菌产生的抗生素细菌产生的抗生素植物或动物的抗生素链霉素；四环素；红霉素等青霉素、头孢霉素等多粘

4、菌素等被子植物蒜中制得的蒜素；从动物脏器中制得的鱼素等。二、微生物药物的分类2、根据药物的作用对象进行分类广谱抗菌药物抗革兰氏阳性菌药物抗革兰氏阴性菌药物抗真菌药物抗病毒药物抗肿瘤药物抗原虫、昆虫药物除草剂酶抑制剂免疫调节剂氨苄青霉素、氯霉素、红霉素链霉素制霉菌素、放线菌酮艾霉素、四环类抗生素丝裂霉素、阿霉素青霉素杀草霉素、双丙氨膦氨肽酶A、B抑制剂、碱性磷酸酶抑制剂环孢霉素、FK506嘌呤霉素、巴龙霉素3、根据抗生素的化学结构分类内酰胺类抗生素氨基糖苷类的抗生素大环内酯类的抗生素四环类抗生素多肽类抗生素蒽环类抗生素喹诺酮类抗生素头孢霉素、青霉素链霉素、庆大霉素红霉素、麦迪霉素四环素、土霉素多

5、粘菌素、杆菌肽阿霉素、柔红霉素环丙沙星、诺氟沙星红霉素庆大霉素杆菌肽四环素4、根据抗生素的作用机制分类抑制细胞壁合成的抗生素影响细胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制生物能作用的抗生素头孢霉素、青霉素多烯类抗生素四环素丝裂霉素C抗霉素庆大霉素杆菌肽四环素金霉素环丙沙星5、根据抗生素的生物合成途径分类氨基酸、肽类衍生物糖类衍生物以乙酸、丙酸为单位的衍生物头孢霉素、青霉素链霉素红霉素三、微生物药物的应用1、治疗疾病选用药物需要考虑的因素：抑制谱毒副作用药代动力学流行病学和耐药性联合用药（1）控制细菌感染性疾病（2）抑制肿瘤生长（3）调节人体生理功能（4）器官移植（5

6、）控制病毒性感染1、治疗疾病2、预防疾病谨慎运用预防药物，尤其是抗菌药物。3、其他应用领域畜牧业上的应用禽畜感染性疾病控制，用作饲料添加剂农业上的应用植物保护，促进或抑制植物生长食品保藏中的应用罐装食物的防腐剂工业上的应用防霉，提高特定发酵产物的产量作为研究工具的应用生物化学和分子生物学的研究工具， 建立药物筛选与评价模型等一、微生物药物的几个相关基本概念二、微生物药物的分类三、微生物药物的应用四、药源微生物及微生物药物的筛选技术五、微生物药物的发酵生产技术六、微生物药物的分离、精制和鉴别七、废弃物的综合利用和环境保护四、药源微生物及微生物药物的筛选技术（一）药物的产生菌（二）新药产生菌的分离

7、（三）新微生物药物的筛选（四）微生物药物产生菌的菌种改良（五）微生物药物产生菌的保藏分离微生物筛选方法的建立微生物分类学抗生素发酵（选用不同培养基及培养条件）筛选（采用微生物学、生物化学、生物学或化学方法等进行测定）早期鉴别化合物的分离与纯化理化性质及生物学性质的测定采集样品新物质临床前药理临床试验开发研究生物合成作用机制耐药机制全合成结构改造结构测定可能为新物质毒性低，疗效好阳性样品全发酵液、上清液或菌丝体浸泡液（或粗提品等）新微生物药物的筛选流程次级代谢产物的合成在微生物不同类群中的分布是普遍的，但不是随机的，有些菌类群的产物较多；能够较为丰富的产生次级代谢产物的细菌通常是那些具有细胞分化

8、能力的类群；在不同属、同属不同种、同种不同菌株之间，产生次级代谢产物的能力和代谢产物的种类是不同的；某种生物活性次级代谢产物的合成与菌株生活的生态环境可能有密切的联系；土壤是微生物的大本营，也是分离生物活性代谢物的良好资源；在一些新的微生物类群，即研究较少的类群种分离新型活性代谢产物的可能性要大得多；极端环境，或特异环境下生活的微生物往往可以产生一些新奇作用机制或化学结构的次级代谢物。天然的微生物药物是微生物的次级代谢产物。（一）微生物药物的产生菌主要包括放线菌、真细菌和丝状真菌等。1、放线菌应用于临床的微生物药物大部分来源于 放线菌的次级代谢产物。放线菌产生的抗菌药物中化学类别较多。-内酰胺

9、类氨基糖苷类大环内酯类四环素类紫霉素类糖肽类多烯类其他抗细菌抗生素（1）抗菌药物产生菌产生-内酰胺类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌备注头霉素C耐内酰胺链霉菌（Streptomyces lactamdurans）带小棒链霉菌（Str.clavuligerus）诺卡菌素A均匀诺卡菌（Nocardia uniformis）硫霉素卡特利链霉菌（Str.cattleya）由硫霉素半合成的亚胺硫霉素亚胺培南（imipenem）在临床治疗耐药菌感染中有较好疗效棒酸带小棒链霉菌（ Str.clavuligerus）抑制青霉素酶橄榄酸橄榄链霉菌（Str.olivaceus）抑制内酰胺酶主要是抗细菌抗生素，有抗G+

10、和G-细菌活性，抑制细菌细胞壁合成。产生氨基糖苷类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌链霉素streptomycin灰色链霉菌（Str.griseus）枝链霉菌（Str.rameus）鲜黄链霉菌（Str.galbus）比基尼链霉菌（Str.bikiniensis）新霉素neomycin弗氏链霉菌（Str.fradiae）巴龙霉素Paromomycin小串链霉菌NRRL 2455（Str.catenulae）卡那霉素kanamycin卡那霉素链霉菌（Str.kanamyceticus）庆大霉素gentamicin绛红色小单孢菌NRRL 2953（Micromonospora purpurea）棘孢小单孢

11、菌NRRL 2985(M. Echinospora)大观霉素spectinomycin壮观链霉菌（Str.spectabilis）具有广谱抗细菌活性，临床应用多。抑制细菌蛋白质合成。产生菌主要为链霉菌属和小单孢菌属。产生四环素类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌四环素tetracycline生绿链霉菌（Str. viridifaciens）吸水链霉菌（Str. hygroscopicus）氧四环素/土霉素terramycin龟裂链霉菌（Str. rimosus）褐黄链霉菌（Str. gilvus）氯四环素/金霉素aureomycin金霉素链霉菌LSB2201 （Str. aurofaciens）佐山

12、链霉菌（Str. sayamaensis）具有广谱的抗细菌活性。作用于细菌的蛋白质合成。产生菌均为链霉菌。产生大环内酯类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌红霉素erythromycin红霉素链霉菌ER-598, 2135（Str. erythreus）灰平链霉菌（Str. griseoplanus）竹桃霉素oleandomycin抗生链霉菌ATCC11891 （Str. antibioticus）麦迪加霉素midecamycin生米卡链霉菌（Str. mycarofaciens）螺旋霉素产二素链霉菌（Str. ambofacoensis）大环内酯类抗生素的产生菌均为链霉菌。主要抗G+细菌，对军团菌、

13、支原体、衣原体有抗菌作用。阻断蛋白质的合成。产生多烯类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌备注两性霉素amphotericin节状链霉菌M-4575（Str. nodosus）七烯大环内酯类，抗真菌抗生素制霉菌素nystatin诺尔斯链霉菌ATCC 11455（Str. noursei）四烯大环内酯类，抗丝状真菌和酵母样真菌多烯类抗生素产生菌主要是链霉菌，作用于真菌，能与真菌细胞膜中的固醇结合，使膜受损，影响细胞正常代谢，导致细胞死亡。产生其他抗细菌抗生素的放线菌抗菌药物产生菌备注利福霉素rifamycin地中海拟无枝酸菌ME/83（Amycolatopsis maditerranei）利福霉素及其衍

14、生物有广谱的抗菌活性，可用于抗结核杆菌，作用于细菌RNA多聚酶氯霉素chloramphenicol委内瑞拉链霉菌（Str. venezuelae）氯霉素是广谱抗细菌抗生素，抑制蛋白质合成磷霉素forfomycin弗氏链霉菌NRRL-3417（Str. fradiae）磷霉素抑制细胞壁合成，对G+和G-细菌均有抗菌活性环丝氨酸cycloserine兰花链霉菌（Str. orchidaceus）环丝氨酸抑制细胞壁合成，对G+、G-细菌和结核分枝杆菌均有抗菌作用长崎链霉菌（Str. nagasakiensis）（2）抗肿瘤药物产生菌蒽环类糖肽类色霉素类烯二炔类丝裂烷类其他抗肿瘤抗生素抗肿瘤药物产生菌

15、蒽环类抗生素道诺霉素daunomycin波塞链霉菌FI-1762（ Str. peuceticus）天蓝微红链霉菌NRRL3046 （ Str. coeruleorubidus）阿霉素adriamycin波塞链霉菌青灰变种IMRU3920（ Str. Peuceticus var. caesius）洋红霉素carminomycin洋红马杜拉放线菌（ Actinomadura carminata）糖肽类抗生素博来霉素bleomycin轮枝链霉菌（轮枝链轮丝菌） （ Streptoverticillum verticillus）平阳霉素pingyangmycin轮枝链轮丝菌平阳变种（ Strept

16、overticillum verticillus var. pingyangense）博安霉素boanmycin轮枝链轮丝菌平阳变种（ Streptoverticillum verticillus var. pingyangense）色霉素类抗生素色霉素Achromomycin橄榄产色链霉菌69895 （ Str. olivochromogenes）光神霉素mithramycin白泥链霉菌ATCC12957 （ Str. argillaceus）烯二炔类抗生素新制癌霉素neocarzinostatin抑癌链霉菌新抑癌亚种（ Str. Carzinostaticus subsp. neocarz

17、inostaticus）丝裂烷类抗生素丝裂霉素Cmitomycin头状链霉菌NRRL2564 （ Str. caespitoseus）抗肿瘤药物产生菌其他抗肿瘤抗生素放线菌素Dactinomycin抗生素链霉菌（Str. antibiotics）小小链霉菌（Str. parvullus）链黑菌素streptonigrin团片链霉菌ATCC13257 （Str. flocculus）杀霉链霉菌ATCC13853 （Str. fungicidicus）链脲菌素streptozotocin不产色链霉菌NRRL2697 （Str. achromogenes）吡唑呋喃菌素pyrazofurin纯白链霉菌

18、（Str. candidus）（3）其他药物产生菌药物产生菌备注乌苯美司（bestatin）橄榄网状链霉菌（Streptomyces olivoreticuli）免疫抑制剂，并对多种肿瘤有免疫治疗作用藤霉素（fujimycin, FK-506）链霉菌（S. tsukubaenis）有抗真菌活性，大环内酯类免疫抑制剂雷帕霉素（rapamycin）吸水链霉菌（S. hygroscopicus）三烯大环内酯类免疫抑制剂，有抗真菌活性康乐霉素C（kanglemycin C）地中海诺卡菌康乐变种（Nocardia mediterranei var. kanglensis）免疫抑制剂2、细菌抗菌药物产生菌

19、备注杆菌肽bacitracin枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）地衣形芽孢杆菌（B. licheniformis）黏菌素colistin多粘芽孢杆菌黏菌素变种（B. polymyxa var. colistinus）多粘菌素polymycin多粘芽孢杆菌（ B. polymyxa ）丁酰苷菌素butirosin环状芽孢杆菌NRRL B-3313 （B. circulans）氨基糖苷类抗生素磺酰胺菌素sulfazecin嗜酸假单胞菌（Pseudomonas acidophila）单环-内酰胺类抗生素单菌胺素monobactams紫色色杆菌（Chromobacterium violaceum）单环-内酰胺类抗生素硝吡咯菌素pyrrolnitrin吡咯假单胞菌2327 （P. pyrrocinia）堆囊菌素sorangici