临床药物治疗学：药物致癌作用

1、药物致癌作用（第13章）carcinogenesis特殊毒性(三致)致突变(mutagenicity)(遗传毒理学 genetic toxicology)致畸(teratogenicity)(生殖与发育毒理学 reproductive & developmental toxicology)致癌 (carcinogenicity)癌？恶性肿瘤细胞无序地增生后果：占位浸润转移营养不良分泌有毒因子，恶液质癌成因？病理生理？治疗？预防？遗传因素？化学因素？病毒？生物因子？干细胞？直接？间接？促癌？细胞毒性？非细胞毒性？疫苗？避免暴露？早期发现？一、 药物致癌作用1、基本概念药物致癌作用(carcino

2、genesis)是指药物引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程致癌药物(carcinogen)是指具有致癌作用的药物直接致癌物(direct carcinogen):指不需体内代谢活化，直接与细胞生物大分子作用而诱发细胞癌变的物质。间接致癌物(indirect carcinogen):指需经体内代谢活化后才具致癌性的物质。Pro-, proximate, ultimate促癌物（promoter of carcinoma ）：本身无致癌作用，只有与致癌剂同时存在时，能增加后者致癌活性的物质遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogens)： 作用靶部位为机体的遗传物质，靶分子为D

3、NA。包括直接致癌物、间接致癌物非遗传毒性致癌物(non-genotoxic carcinogens)： 靶分子不是DNA，不改变遗传物质。主要是促进细胞快速增殖。包括促癌物、细胞毒物、激素、免疫抑制剂、固态物质、过氧化物酶体增殖剂。2 致癌作用机制遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物细胞存活细胞死亡DNA损伤修复修复沉默DNA复制突变致癌蛋白活化抑癌蛋白失活肿瘤细胞转化细胞克隆增殖肿瘤-+二、 致癌作用评价方法1、何时应考虑进行致癌性评价人体可能长期暴露于该药物该药物或其代谢物的结构与已知致癌物相似反复染毒毒性试验提示该药物可能产生癌前病变(细胞毒性作用或异常增生)遗传毒理学短期试验得到阳性结果2

4、、致癌作用评价方法1)、培养细胞恶性转化试验2)、哺乳动物短期致癌试验3)、哺乳动物长期致癌试验4)、转基因小鼠致癌试验/cder/guidance/index.htm1)、培养细胞恶性转化试验细胞：叙利亚地鼠胚胎细胞（SHE）剂量：至少应用3种不同浓度药物的作用时间：药品一般和细胞接触24小时，更换培养液后在培养7-14天。外源性代谢活化系统：S9对照组： 空白、溶剂、阴性和阳性对照组。观察报告： 细胞固定，染色，计数，转化集落数。判定： 有明确的剂量效应关系无明确的剂量效应关系，有2个或2个以上浓度发生细胞转化。单一剂量下出现3个获3个以上转化集落。2)、哺乳动物短期致癌试验小鼠肺瘤诱发试

5、验小鼠皮肤肿瘤诱发试验大鼠肝转化灶诱发试验雌性大鼠乳腺癌诱发试验可检测受试物的引发活性或促长活性四个试验不是成组试验，应根据受试物的特点选择使用此四个试验任一试验得到阳性结果的意义与长期动物致癌试验相似，但阴性结果并不能排除受试物的致癌性3)、哺乳动物长期致癌试验试验动物：应选择较敏感、自发肿瘤率低、生活力强及寿命较长的幼年动物，雌雄兼半。剂量：三个试验组，溶剂或赋形剂对照组。必要时可设阳性对照组动物数量：每组至少有雌雄各50只动物染毒途径：与临床拟用途径一致试验期限：小鼠和仓鼠为18个月，大鼠为24个月观察：一般观察 、病理检查结果分析：全面4)、转基因小鼠致癌试验转癌基因小鼠:转入癌基因，

6、直接在某些特定的组织中高效表达，处于引发状态。携带癌基因的转基因动物可用于致癌试验，研究外源化学物与肿瘤相关基因的作用及外源化学物在致癌不同阶段中的作用机制。 Tg.AC小鼠模型肿瘤抑制基因敲除小鼠:P53-/-小鼠，肿瘤的发生比正常小鼠(P53+/+)增加而且提前。转穿梭质粒的转基因动物小鼠：转入带有报告基因的穿梭载体，是研究体内基因突变的转基因动物模型。一、解释下述概念1.直接致癌物2.间接致癌物3.遗传毒性致癌物4. 非遗传毒性致癌物二、论述题1致癌作用评价方法有哪些？思考题药物依赖性（第16章） Drug dependence一、概述1、基本概念药物依赖性(Drug dependenc

7、e )：反复使用某些直接作用于中枢神经系统的麻醉药品或精神药品，引起机体对于药品心理上和/或生理上的依赖状态。麻醉药品(narcotics drug):是指具有依赖性潜力，不合理使用或者滥用可以产生身体依赖性和精神依赖性（即成瘾性）的药品、药用原植物或者物质，包括天然、半合成、合成的阿片类、可卡因、大麻类等麻醉药品和精神药品目录 精神药品(psychotropic drug):是指作用于中枢神经系统使之兴奋或者抑制，具有依赖性潜力，不合理使用或者滥用可以产生药物依赖性的药品或者物质，包括兴奋剂、致幻剂、镇静催眠剂等。精神依赖性psychic dependence（心理依赖性psychologi

8、cal dependence）： 用药后使人产生一种愉快满足的感觉，在精神上驱使该用药者具有一种要周期地连续用药的欲望，产生强迫性用药行为，以便得到满足或避免不适感。身体依赖性physical dependence（生理依赖性physiological dependence）： 中枢神经系统对反复使用依赖性药物所产生的一种适应状态，中断用药后可产生戒断症状。戒断症状(abstinence syndrome)： 中断用药后，产生强烈的身体损害，表现为精神和身体出现一系列特有的症状（流泪，打哈欠，谵妄状态等）使人感到非常痛苦，甚至有生命危险。耐受性(tolerance):连续用药一段时间后，药效逐

9、渐减弱，需增加药量才能保持药效不变。药物依赖性与药物滥用(drug abuse)的关系 药物滥用药物依赖性(精神、 身体)耐受加量、频用加重二、药物依赖性的特征（1）渴求和强迫性（2）耐受性（3）有精神依赖性和/或身体依赖性的产生常见的有依赖性的药物及毒物（毒品） 1、阿片类：吗啡、海洛因、盐酸二氢埃托啡 2、镇静催眠药：速可眠、安眠酮；3、苯丙胺类：苯丙胺、冰毒、摇头丸；4、大麻类；5、可卡因类；动物实验：身体依赖性试验和/或精神依赖性试验三、 药物依赖性试验方法 （1）自然戒断试验: 连续给药，剂量递增至稳定，突然停药，观察是否出现戒断症状。动物：至少一种小动物和一种大动物剂量：2-3个剂

10、量，高剂量选用最大耐受量给药途径：与临床拟用的相同给药期限：每日至少两次，连续1至3个月（2）替代试验: 给予试验药物,观察其能否替代经典药物使动物不出现戒断症状镇痛药的代表：吗啡镇静催眠药的代表：巴比妥或戊巴比妥(一)、身体依赖性试验(3)催促试验短时间内，大剂量、多次递增给予受试药物，然后给予阿片类拮抗剂(纳络酮),诱发戒断症状。适用于有竞争性受体拮抗剂的阿片类药物(4)诱导试验适用于无竞争性受体拮抗剂的镇静催眠药，主要观察应用阈下刺激强度有无诱发惊厥。身体依赖性实验方法的实际应用镇痛药: 自然戒断实验或替代实验及催促试验镇静催眠药: 戒断实验或替代实验及诱导试验 自然戒断试验 催促试验替代实验吗啡型戒断症状分级轻度中度极重大鼠催促试验小鼠跳跃试验镇痛药重度镇静催眠药自然戒断实验替代实验即“交叉身体依赖性试验”亦称“单次剂量抑制试验”诱导试验轻度中度重度巴比妥类戒断症状分级自身给药实验：测定与精神依赖性潜力有关的重要指标，即对药物的觅药行为(drug seeking behavior)和用药行为(drug taking behavior)的“强化效应”(reinforcing effect)药物辨别实验：利用操作式行为的技术，测定药物的辨别刺激性（二）精神依赖性实验方法自身给药实验交叉自身给药实验连续自身给药实验累进比率实验药物辨别实验检测用药行为的强化效应药