药物代谢动力学药学

1、第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics Department of Pharmacology药物代谢动力学药学机体对药物的处置过程血药浓度随时间变化的规律 药-时关系药动学重要参数本章节内容药物代谢动力学药学吸收 absorption分布 distribution代谢 metabolism排泄 excretion消除第一节 药物的体内过程药物代谢动力学药学FreeBound组织器官SYSTEMIC CIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄肝（生物转化）分布药物代谢动力学药学药物分子的跨膜转运 Drug Transport Cell membrane 药物代谢动力学药学一

2、、药物的跨膜转运及药物转运体水溶性分子水性通道脂溶性分子水溶扩散（滤过）脂溶扩散载体转运载体主动转运/易化扩散药物的转运方式被动转运主动转运膜动转运Question影响简单扩散的因素有哪些？药物代谢动力学药学绝大数药物是弱酸性或弱碱性 且不同体液环境pH不同。+HA AH+细胞膜内外两侧存在电位差（膜电位）因此，药物在体液中均有不同程度的解离，带有不同程度的电荷药物代谢动力学药学H+H+H+HAA-HAH+A-BBH+BBH+Question:药物在体内分子态或离子态的多少取决于什么?+ OHOH药物在体内解离多少,主要取决于：体液的pH；药物本身的酸碱度（以pKa表示）药物代谢动力学药学影响

3、简单扩散主要因素？膜两侧浓度差取决于药物的pKa和体液的pH值药物的脂溶性Question1.药物pKa 怎样计算？2.细胞内外两侧pH值不同，药物转运达平衡时,细胞膜两侧浓度有什么不同?药物的解离度药物所处环境的pH值药物代谢动力学药学弱酸类药物在体内的解离根据Handerson-Hasselbalch公式药物代谢动力学药学弱碱类药物在体内的解离药物代谢动力学药学10 PH-pka=对弱碱性药物10pka-pH =对弱酸性药物离子型 分子型BH BIf A-= HA or B=BH+ - pKa =pH pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值10 PH-pka=10pka-pH

4、 =AHA离子型 分子型一般来讲,药物的pKa是固定的,药物在体液中解离的多少取决于?pKa越小，酸性越强药物代谢动力学药学Cell membrane A + H+HAHAH+ + A pH=7pH=4 11102 105色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2 A HA 10pH-pKa = 107-2 = 105 A HA 10pH-pKa = 104-2 = 102100001101膜两侧不同pH状态，弱酸药物运转达平衡时，膜两侧浓度比较：药物总量(分子型+离子型)药物代谢动力学药学Cell membrane BH+ B+ H+pH=3.4pH=5.4 11102 104

5、BH+ B 10pKa-pH = 107.4-3.4 = 104BH+ B 10pKa-pH = 107.4-5.4 = 10210001101膜两侧不同pH状态，弱碱性药物运转达平衡时膜两侧浓度比较：药物总量(分子型+离子型)例：某碱性药物 pKa=7.4BH+ B+ H+ 药物代谢动力学药学跨膜转运的规律弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜，到碱性侧；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。Summary - 体液的pH影响药物的吸收、分布及排泄酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄药物代谢

6、动力学药学意义 酸化或碱化尿液,减少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。 如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加 明的解救。Question1.什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？2.尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收,如何处理？3.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法 加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？ 药物代谢动力学药学药物转运体是药物载体的一种，根据转运机制的不同，转运体分二种：摄取性转运体-如小肠的寡肽转运体(PEPT1)外排性转运体-如P-糖蛋白（P-gp）联合用药时，转运体可能是药物相互作用的靶点药物代谢动力学药学二、 药物的吸收及给药途径吸收(absorption

7、) 药物从用药部位进入血循环的过程。 影响药物吸收的因素给药途径()药物理化性质脂溶性解离度分子量气雾吸入腹腔注射舌下给药肌肉注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药不同给药途径的吸收速度药物代谢动力学药学特点：A . 最常用(方便；适中pH；吸收面大等) B. 主要吸收部位:小肠 C. 存在首关消除/首关代谢/首过效应 (first pass elimination/first pass metabolism /First Pass Effect)消化道给药口服胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07药物代谢动力

8、学药学 药物在吸收进入体循环前，在经过肝、肠壁及肺时，部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的现象 。pass through liver before reaching circulationundergo metabolism by liverLiver veinQuestion首过消除的意义？首过消除药物代谢动力学药学舌下（ sublingual (SL) = under tongue ） Onset rapid absorbed directly into blood. 直肠特点无首过代谢吸收面积小，吸收量有限Is there a first pass effect?特点存在部分

9、首过代谢药物代谢动力学药学经肺泡吸收 吸收最快（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和 毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药消化道外给药经皮肤吸收-局部作用经注射部位吸收-全身作用经鼻粘膜、支气管或肺泡吸收3.制剂因素(自学)溶液剂乳剂混悬剂散剂胶囊剂片剂药物代谢动力学药学指药物从血循环系统到达组织器官的过程。影响分布的主要因素 D + PDPFree drugbound drug三、分布(distribution ) 及药物与血浆蛋白结合 D与P结合的特点可逆性(结合)差异性(结合率)暂时失去药理活性(结合型药物不能通过生物膜)非特异性、饱和性及竞争性(置换)血浆蛋白结合率(药物与血浆蛋白的结合)

10、白蛋白脂蛋白-酸性糖蛋白+弱碱性D药物代谢动力学药学A .华法令(99%) +保泰松(98% )临床意义前者可被后者置换 游离华法令浓度明显增高结合率下降1%时，其药物效应在理论上可增加100% B .磺胺药+胆红素（内源性） 出血后者可被前者置换 血液中胆红素明显升高新生儿核黄疸症 For example药物代谢动力学药学意义： 尤其是血浆蛋白结合率高、消除慢、治疗指数低、分布容积小的药物 药物与血浆蛋白的结合，对预测药物的作用、毒性及药物间的相互作用，调整药物剂量和合理用药具有重要意义C .当血液中血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化）或变质（如尿毒症）时，也可因与药物结合的血浆蛋白下降，而发

11、生药物作用增强和中毒事件 药物代谢动力学药学细胞屏障A. 血脑屏障（Blood Brain Barrier）炎症可增加其通透性 有利于药物透过。急性高血压或静脉注射高渗溶液可降低BBB功能通透性一般毛细血管,药物不易透过自我保护药物代谢动力学药学B .胎盘屏障 (placental barrier ) 对药物的通透性与一般毛细血管无区别水溶性药物或解离型药物不易进入胎儿,但脂溶性高的药物易透过.孕妇慎用或禁用某些药物C、血眼屏障 (blood-eye barrier) 房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低， 故应局部用药效果较好。药物代谢动力学药学 PH=7.0 OHHAPH= 7.4 BOH H

12、+A question： 酸性药物中毒如何处理？为什么？偏酸性PH= 6.8 OHHAH+ACellblood vesselnephric tubule 体液的pH值和药物的解离度(见图) 药物代谢动力学药学器官组织的血流量 首先向血流丰富的器官分布； 再分布(redistribution)是指个别药物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更强的组织转移的现象 药物与组织的亲和力 亲和力强，药物分布多，药物浓度高。药物转运体 如转运体对止泻药洛哌丁胺的影响中枢P-gp外排作用，使单用的洛哌丁胺不易进入中枢奎尼丁-抑制P-gp的外排作用奎尼丁+洛哌丁胺，洛哌丁胺不能外排，则可进入

13、中枢药物代谢动力学药学药物代谢动力学药学代谢的方式与步骤相反应 氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物）相反应：结合（增加代谢产物的极性，利于排泄）四. 生物转化或代谢(biotransformation/ metabolism)药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作用下，化学结构发生改变的过程。转归作用减弱或消失(绝大数药物)作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用(少数)毒性增加(如乙酰氨基酚过量,极少数)亲脂亲水(极性增加)药物代谢动力学药学2.代谢所需酶 特点：特异性低 活性有限 个体差异大 易受药物的诱导和抑制专一性酶 如ChE, MAO等非专一性酶肝药酶混合功能氧化酶系统（肝

14、微粒体细胞色素-P450酶系）代谢的部位及其催化酶： 1.部位 主要部位：肝 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等药物代谢动力学药学代谢的影响因素1.遗传因素2.环境因素酶的诱导酶的抑制3.生理因素和营养因素4.病理因素药物代谢动力学药学 苯巴比妥(诱导剂酶活性)药酶的诱导 某些药物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物代谢加速，其药理作用减弱（多数）或增强血药浓度双香豆素(酶底物)代谢加速代谢产物作用药物代谢动力学药学酶的自身诱导 有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。 苯巴比妥(诱导剂酶活性)血药浓度代谢加速代谢产物作用

15、药物代谢动力学药学氯霉素(酶抑制剂酶活性)血药浓度甲糖宁 (酶底物)代谢减慢代谢产物作用 某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物代谢减慢，其药理作用增强（多数）。酶的抑制药物代谢动力学药学Question酶的诱导或抑制其意义表现在哪些方面?药物代谢动力学药学五、药物的排泄(excretion)1、肾脏排泄 药物排泄的主要器官 肾小球滤过转运形式被动转运排泄物-原型药物和代谢产物肾小管(近曲小管)主动分泌特异性转运机制分泌葡萄糖和氨基酸阴离子(酸性药物离子)阳离子(碱性药物离子)非特异性转运机制分泌Question 原形药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？有竞争否？转运形式药物代谢动力学

16、药学丙磺舒+青霉素青霉素噻嗪类+尿酸痛风丙磺舒+头孢噻啶肾毒性Question:肾小管的主动分泌对临床用药有何影响?排泄减慢排泄减慢作用作用时间延长作用增强作用时间延长高尿酸血症排泄减慢对于经非特异性转运机制转动的药物：如果经同一机制分泌，因竞争转运载体发生竞争性抑制药物代谢动力学药学肾小管的重吸收增加重吸收，可延长作用时间，但可致蓄积中毒减少重吸收，能降低中毒可能，但作用时间缩短。减少重吸收的措施：？改变尿液pH值。药物代谢动力学药学2、消化道排泄 直接经胃肠排泄 酸性药物易经肠排泄； 碱性药物易经胃排泄 Why?如大量应用吗啡(pka=7.9)后，扩散进入胃（pH:1.5-2.5），洗胃可

17、减少中毒。药物代谢动力学药学Liver-bileHepatic ductGallCommon bile ductDuodenumexcreteCirculation经胆汁排泄(Biliary excretion) 肝肠循环(hepato-enteral cycle) 定义：分泌到胆汁内的药物或代谢产物，经胆道或胆总管排入肠道，在肠道水解，再经肠上皮细胞重新吸收经肝到血循环。经门静脉吸收药物代谢动力学药学胆小管肝左右管肝总管胆囊LiverGutFeces excretionPortal veinCommon bile duct十二脂肠食物刺激药物代谢动力学药学意义 促进肝肠循环，可延长药物作用时

18、间；中断肝肠循环,可加速其排泄，减少中毒的可能。 如考来烯胺(消胆胺)解救强心苷中毒。3、乳汁排泄 乳汁pH略低于血浆 碱性药物部分可自乳汁排泄， 非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁注！ 从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响。4.其它排泄途径药物代谢动力学药学消除用药剂量机体消除能力单位时间消除药量取决于血药浓度高低用药量机体最大消除能力(单位时内消除恒定药量)药物以最大消除能力消除零级动力学消除一级动力学消除Summary体内过程吸收 分布 代谢 排泄米-曼氏速率过程药物代谢动力学药学第二节 药物的速率过程一、药动学基本原理药动学模型（自学）消除速率过程1.一级动力学过程2.零级动力学

19、过程3.米-曼氏速率过程药物代谢动力学药学 1.一级动力学过程 (first-order kinetic process) 又称一级速率过程定义:药物在某房室或某部位的转运速率与该房室 或该部位的药量或浓度的一次方成正比.dtdC=KeC注:只要按浓度梯度控制的简单扩散都符合一级动力学,多数药物消除属一级动力学?一级动力学又称线性动力学过程, 亦称剂量非依赖速率过程药物代谢动力学药学特点药物消除呈指数衰减, 单位时间内消除的百分比不变(等比消除), 单位时间内消除的量(消除速率随时间下降)转运?半衰期、总体清除率恒定，与剂量或药物 浓度无关药-时曲线下面积与给药剂量成正比按相同剂量相同间隔时间

20、给药，约5个半衰期 达稳态浓度，5个半衰期药物从体内基本消除药物代谢动力学药学2、零级动力学定义:药物自某房室或某部位的转运速率与该房室 或该部位的药量或浓度的零次方成正比。dtdC=KeC0=Ke特点消除速率与剂量或浓度无关.即恒量消除或等量消除半衰期、总体清除率不恒定，剂量增加,半衰期 超比延长,总体清除除率超比减少药-时曲线下面积与给药剂量成无正比关系, 量增加,曲线下面积超比增加药物代谢动力学药学药物代谢酶药物转运体药物与血浆蛋白的结合饱和零级动力学过程的原因零级动力学过程有主动转运的特点?任何耗能的逆浓度梯度转运的药物,剂量过大, 均可出现饱和和限速,称容量限速过程按零级动力学消除的

21、药物,增加剂量,可能导致中毒药物代谢动力学药学零级动力学与米-曼氏速率过程又称非线性动力学过程.半衰期随剂量改变而改变, 亦称剂量依赖性速率过程定义:一级动力学向零级动力学移行的过程一级动力学与零级动力学互相移行的过程?3.米-曼氏速率过程药物代谢动力学药学二、药动学参数及其基本计算方法半衰期表观分布容积药-时曲线下面积生物利用度总体清除率稳态浓度与平均稳态浓度药物代谢动力学药学t1/2反映药物在体内的消除速率. 按一级动力学消除的药物t1/2计算 (见书P30) t1/2 =0.693/ ke (ke是消除速率常数)故按一级动力学消除的药物t1/2恒定.半衰期（half life ,t1/2

22、） 1 .定义 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期。t1/2按零级动力学消除的药物t1/2的计算(见书P22) t1/2 =0.5C0 k0 t1/2 C0故按零级动力学消除的药物t1/2与血浆初始浓度成正比，即给药剂量越大, t1/2越长.药物代谢动力学药学确定给药间隔时间的依据 措施 多数情况：间隔时间 T1/2 若T1/2过短药物毒性小 增加药物剂量，间隔时间 T1/2 若T1/2过短药物毒性大 静脉滴注 预计连续给药后血浆浓度达稳态浓度及停药后药 物从体内基本消除时间（4- 5 T1/2）。2. 临床意义恒量机体消除器官的机能状态。药物代谢动力学药学Give 100 mg of a

23、drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives 1.5650 % 10025 100 10012.5 100 1003.125 100 1006.25 100 1001.56 100消除百分比100=75%100=87.5%100=96.875%100=93.75%100=98.44%药物代谢动力学药学药物代谢动力学药学1.定义 体内药物总量按血浆浓度推算时所需体液容积表观分布容积（Vd）Vd=D C可估计药物在体内的分布程度和组织的

24、摄取程度根据Vd，可计算达到期望血浆药物浓度（ C）所需的给药剂量（A）2.意义根据 上述公式,已知Vd和 C ，求D药物代谢动力学药学1、一次给药的药-时曲线血药浓度-时间曲线下面积(药-时曲线下面积)药物代谢动力学药学使Cmax保持在MTC和MEC之间，选择恰当的给药途径,使药物吸收速度不能过快或过慢Question1.静脉给药与分次给药(一次性用药)的药时曲线有区别在哪里?2.药时曲线对临床有什么指导意义?药物代谢动力学药学 1.升枝 反映以吸收为主的吸收相。 2.降枝 反映药物的消除相，其坡度越陡，表示消除越快，药物在体内蓄积越少；坡度越平缓，消除越慢，体内蓄积越多，越易致蓄积毒。 4

25、.Cmax (峰值浓度，保持在MECMTC) 给药速度（吸收越快）， Cmax越高； 当达Cmax时，吸收速度=消除速度曲线本身的含义 3.Tpeak 越短，药物吸收越快 ，其坡度越陡，达到的峰值浓度越高； 反之吸收越慢，曲线越平坦，达到的峰值浓度越低。药物代谢动力学药学hrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（AUC） 单位：ngh/mL 反映进入体循环药物的相对量达峰时间（Tmax）药物代谢动力学药学 生物利用度（ bioavailability ,F ） P31定义:药物活性成分从制剂释放吸收进入血循环的 相对量及速度。绝对和相对生物利用度F(%)=AUC血管外给药AUC静脉给药100%F%=AUC受试剂制AUC标准制剂100%相对生物利用度绝对生物利用度吸收程度用AUC表示,吸收速度通