药物合成反应缩合反应[1]

1、定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键药物合成反应缩合反应1 缩合反应(C-C键形成)-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、 -羰烷基化反应亚甲基化反应,-环氧烷基化反应环加成反应药物合成反应缩合反应1一、-羟烷基化反应Aldol缩合醇醛(酮)缩合不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)有机金属化合物的-羟烷基化药物合成反应缩合反应11.Aldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一

2、分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。药物合成反应缩合反应1药物合成反应缩合反应1机理药物合成反应缩合反应1活性：酮BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5(95%)药物合成反应缩合反应1除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属如：(81%)(91%)药物合成反应缩合反应1Reformatsky的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一药物合成反应缩合反应1药物合成反应缩合反应1Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的

3、醇类的反应。Grignard试剂Normant试剂药物合成反应缩合反应1二、-卤烷基化反应 Blanc氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。药物合成反应缩合反应1为芳环的亲电取代反应 供电子基取代 吸电子取代药物合成反应缩合反应1ArCH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链药物合成反应缩合反应1药物合成反应缩合反应1三、-氨烷基化反应Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecker反应药物合成反应缩合

4、反应1Mannich氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。药物合成反应缩合反应1药物合成反应缩合反应1含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨药物合成反应缩合反应1机理亲电取代反应药物合成反应缩合反应1(90%)药物合成反应缩合反应1(95%)药物合成反应缩合反应1用途制备C-氨甲基化产物Michael 加成的反应物转化(如亲核试剂置换)制备多一个碳

5、的同系物药物合成反应缩合反应1(70%)药物合成反应缩合反应1(42%)药物合成反应缩合反应1Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应 -芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。药物合成反应缩合反应1药物合成反应缩合反应1Strecker氨基酸合成反应 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法。药物合成反应缩合反应1一 -羟烷基化反应 芳烃的-羟烷基化活性亚甲基化合物的-羟烷基化有

6、机金属化合物的-羟烷基化药物合成反应缩合反应1芳烃的-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应。药物合成反应缩合反应1活性亚甲基化合物的-羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。eg:(70%)药物合成反应缩合反应1有机金属化合物的-羟烷基化(89%)(62%)药物合成反应缩合反应1二、-羰烷基化反应 Michael亲核亚甲基加成反应 活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。药物合成反应缩合反应1A

7、、A、A为-CHO, -COR,-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团药物合成反应缩合反应1机理药物合成反应缩合反应1碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、 金属钠砂、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺 以及季铵碱等。催化剂量：0.10.3当量药物合成反应缩合反应1主要应用：引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类药物合成反应缩合反应1100%53%药物合成反应缩合反应1Robinson增环反应6365%药物合成反应缩合反应1Wittig反应Horner反应Knoevenagal反应Stobbe反应Perkin反应Erlenmeyer-Plchl反

8、应药物合成反应缩合反应1Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。药物合成反应缩合反应1R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、 含有各种官能团的芳基和烷基等。药物合成反应缩合反应1药物合成反应缩合反应1Wittig反应的特点：羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类和a-不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成合成的双键能位于在能量不利的位置药物合成反应缩合反应1Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩小甘油酸酯的合成反应。药物合成反应缩合反应1药物合成反应缩合反应1Diels-Alder反应 含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。该反应易进行且