药物代谢动力学(4)

1、第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 尹志奎 副教授 联系电话：电子信箱：药物代谢动力学(4)学习目标掌握：药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级速率及特点；主要药动学参数的定义与意义。熟悉：药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。了解：房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和稳态浓度。药物代谢动力学(4)BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBo

2、und DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物药物代谢动力学(4)第一节 药代动力学的生物学基础一、药物的跨膜转运 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport) 。（一）生物膜的结构与功能 药物代谢动力学(4)第一节 药代动力学的生物学基础（二）药物的转运方式 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport) 。可分为非载体转运和载体转运1.非载体转运（non-carrier-mediated transport) 包括滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转

3、运。 药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。药物代谢动力学(4)1.非载体转运（non-carrier-mediated transport)滤过（filtration, 水性扩散）: 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。药物代谢动力学(4)简单扩散（simple diffusion)：药物依照脂溶性通过细胞膜，又称脂溶扩散。 药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式：解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散。药物代谢动力学(4)简单扩散顺差转运不消耗能量 无需载体 无

4、饱和性 无竞争性药物代谢动力学(4)简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为例说明（H-H方程） HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA药物代谢动力学(4)10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时： A- =HA 弱碱性药物则相似 10pKa -pH = 即 例：丙磺舒（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是

5、多少？ 胃液中：10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中：10 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1A-HA非解离型解离型解离型非解离型BH+ B pKa：是指弱酸或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。HA A- HA A- 药物代谢动力学(4)简单扩散的规律 1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运。 2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。 如弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）和弱碱药（吗啡、利血平）。 3.当扩散达到动态平衡时，弱酸性药在较碱侧的浓度大于较酸侧；弱碱性药

6、在较酸侧的浓度大于较碱侧。如细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 4.强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运。药物代谢动力学(4)2.载体转运（carrier-mediated transport）1.主动转运（active transport) 又称逆流转运 特点： 逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜； 需载体：细胞膜为转运提供载体； 消耗能量； 具有饱和性、竞争性。药物代谢动力学(4)主动转运逆差转运消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性药物代谢动力学(4)2.易化扩散（facilitated difussion）顺差转运不消耗能

7、量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性药物代谢动力学(4)药物的体内过程 吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）药物代谢动力学(4)BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物药物代谢动力学(4)二、药物的吸收(Absorption) 药物自用药部位进入血液循环的过程。 非血管内给药时

8、，影响药物吸收的因素分为机体方面的因素和药物方面，但以口服最为复杂。药物方面：机体方面：1.胃排空与肠蠕动吸收部位主要在小肠；停留时间长，吸收面积大；毛细血管壁孔道大，血流丰富；pH58，对药物解离影响小。药物代谢动力学(4)药物代谢动力学(4)2.血流量 吸收速率主要受血流速率的影响，胃肠道淤血和水肿时，药物吸收减少。3.首关效应（first-pass effect）药物代谢动力学(4) 药物在胃肠吸收途径为：胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝 体循环。 当药物第一次通过胃肠道和肝脏时出现药物失效的现象，称首过效应（first-pass effect），或第一关卡效应。药物代谢动力学(4)三、药

9、物的分布（distribution） 药物从给药部位进入血液循环后，通过各种生理屏障向机体各组织转运，称为分布。 一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。 影响分布的因素：药物代谢动力学(4)（一）组织血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。（二）血浆蛋白结合：酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与1-酸性糖蛋白结合。 血浆蛋白结合率：治疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。药物代谢动力学(4)结合型药物的特点

10、： （1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过； （2）暂时失去药理活性； （3）结合是疏松、可逆的； （4）具有饱和性和竞争性。华法林(抗凝血药)： 结合99% 游离1%华法林保泰松: 结合98% 游离2%出血血浆蛋白药物代谢动力学(4)（三）组织结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。药物代谢动力学(4)（四）特殊屏障 血-脑屏障 脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高或分子量小的药物可透过。药物代谢动力学(4)Blood-brain ba

11、rrier limits drug access to brain药物代谢动力学(4)（四）体内屏障： 胎盘屏障 通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。 血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药药物代谢动力学(4)（五）P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp） 是位于细胞膜上的一组特殊蛋白质使进入到细胞内的药物排出到细胞外，发挥外派泵的作用。长春新碱、环孢素-A、秋水仙碱等。药物代谢动力学(4)三、药物的代谢（metabolism） 药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或生物转化（biotransformation ）。 将脂溶性药物转化为

12、极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除（elimination)。 药物代谢的作用：通常使药物失效，但少数反而活化，形式多样。药物代谢动力学(4) 药物代谢部位：主要在肝进行。 （一）代谢方式 相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。 相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。 药物代谢动力学(4)代 谢I 相II 相药物结合药物无活性 活性或结合结合药物亲脂 亲水 排泄药物代谢动力学(4)（二）药物代谢酶系： 药酶：是参与药物等外源性物质和内源性物质代谢酶类的总称，简称药酶，分为专一性酶和非专一性酶。 肝

13、药酶：主要是肝微粒体混合功能氧化酶系，又称单加氧酶，主要成分是细胞色素P-450单氧化酶系，简称CYP。另外在肾、皮肤、肺、血液和肠壁等器官或组织细胞的内质网、线粒体和胞浆中也存在。 特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。药物代谢动力学(4)（三）影响药物代谢的因素1.遗传因素 主要表现为药物代谢的多态现象2.药物相互作用药物代谢酶的诱导与抑制： 药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。 药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。3.其他因素 年龄、疾病等药物代谢动力学(4)五、药物的排泄（excretion） 血浆中

14、药物的原形或其代谢物排出体外的过程称排泄。 （一）肾排泄：肾脏是主要的排泄器官 1.肾小球滤过： 2.肾小管分泌： 3.肾小管重吸收： 脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少； 增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。药物代谢动力学(4) （二）胆汁排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepato-enteral circulation)。

15、 （三）其他途径的排泄 乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。 其他：肺、胃肠、汗腺等。药物代谢动力学(4)36 Liver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄 和 肝肠循环Bile duct药物代谢动力学(4) （二）胆汁排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteral circulation)。 （三）其他途径的排泄 乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性

16、高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。 其他：肺、胃肠、汗腺等。 经皮肝穿刺胆道引流术药物代谢动力学(4)第二节药代动力学的数学基础一、药代动力学模型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室； 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关； 转运速率相同的部位均视为同一房室； 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。药物代谢动力学(4)1.一室模型CtlgCt*体内D0ke药物代谢动力学(4)2.二室模型Blgct消除项分布项A外周室中央室D0k21k10k12药物代谢动力学(4)外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型药物代谢动力学(4)二、

17、速率类型 药物浓度在体内随时间变化，可用下列基本通式表达： dC/dt = K CN （米-曼氏方程式） First-order rate process n = 1 dC/dt = - keC t1/2 = zero-order rate process n = 0 dC/dt = - ke t1/2 = 0.693ke0.5C0k0药物代谢动力学(4)(一)一级速率过程 是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率吸收或消除。其方程式为； =K C 将上式积分得 Ct = C0 e-K t e(自然对数的底)2.7183换算成对数方程 lgCt = lgC0 - t t = lg dCdtK2.

18、303C0CtK2.303药物代谢动力学(4) t = lg 当Ct =1/2C0 时 ，t = t1/2 则： t1/2 = lg 2 = 0.301 所以 t1/2 =C0CtK2.303K2.303K2.303K0.693药物代谢动力学(4) 大多数药物在常用量时，按一级动力学消除。特点：1.每一药物都有特定的K （一级速率常数）；2.消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂 量）的t1/2；3.一次给药，经过46个t1/2 后，认为药物从体内基本清除；4.规则重复给药，经过46个t1/2 后，血药浓度达到稳态浓度（Css）。药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比t1/2 倍数 体内剩余

19、分数 体内剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5 4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78药物代谢动力学(4)（二）零级速率过程 是指血浆药物浓度的变化速率是恒定的数值。药物的主动转运和易化扩散都需要载体或酶的参与，故有饱和现象。其方程式为： dC/dt = - K 0 C0 = - K0 积分得t = C0 - k0 t ， t = 当：Ct = 1/2 C0 时 t = t1/2 t1/2 = k0为等差差值，是机体消除药物的最大速度。C0Ctk00.5C0k0药物一级速率过程 t1/2

20、 血药浓度（mg/L） 100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78零级速率过程 时间(h) 血药浓度(mg/L) 时间(h) 血药浓度(mg/L) 0 100 7 30 1 90 7.5 25 2 80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40药物代谢动力学(4)零级速率过程的特点1. 血浆药物按恒定的速度（量）进行消除（恒量消除），其消除速度与血浆浓度无关；2. t1/2不恒定（依赖剂量的t1/2）；3. 停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度而定。4. 重复给药，血浆药物浓度超比例地增加，非常容易引起蓄积中毒。药物代

21、谢动力学(4)（三）米-曼速率过程 高浓度是零级速率过程，低浓度是零级速率过程，可用Michaelis-Menten方程来表示。 = Km+CVmCdtdC药物代谢动力学(4)三、药代动力学的基本参数（一）速率常数（rate constant，K） 使转运速率过程量化Ke：一级速率消除速率常数Ku：一级尿药排泄速率常数Ka：一级吸收速率常数K12：二室模型药物从中央室（1室）进入周边室（2室）的速率常数K21：二室模型药物从周边室（2室）进入中央室（1室）的速率常数K10：二室模型从中央室向体外消除的速率常数：二室模型中的一级分布速率常数：二室模型中的一级消除速率常数K0：零级速率常数Vm ：

22、非线性动力学过程药物的最大消除速率Km ：米氏常数，其为变化速率为最大速率一般时的浓度药物代谢动力学(4)三、药代动力学的基本参数（二）半衰期（half life，t1/2）分为：生物半衰期 血浆半衰期 消除半衰期 血浆药物浓度下降一半（50）所需要的时间。药物消除半衰期的意义： 1. 反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢； 2. 预测连续用药达到Css的时间； 3. 预测停药后药物的消除时间； 4. 确定合适的给药间隔时间。药物代谢动力学(4) 按一级速率消除的药物，经过4-6个t1/2，体内药物基本消除。 固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过4-6个t1/2基本可达Css药物代

23、谢动力学(4)（三）表观分布容积（Vd） 体内药物分布达到平衡时，药物以相同于血浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（A）与血浆药物浓度（C）之比。 Vd = 单位：L/kg如：A药：体内药量600g，血药浓度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B药：体内药量600g ，血药浓度120g/L， Vd = 600/120 = 5L 意义：1. 用来估算血容量及体液量 2. 反映药物分布的广泛性或与组织结合的程度。 3.根据药物分布容积调整剂量X0（mg）C0（mg/L） 血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重，全身总体液量：46L药物代谢动力学(4)（四）清除率（cl

24、earance，CL） CL= t1/2= ke = 所以 CL = keVd 单位：ml h-1 总清除率 Cls = Cl肝 Cl肾 Cl其他ke0.693t1/20.693t1/20.693Vd 是指单位时间内整个机体或某器官在单位时间内清除相当多少毫升血中所含的药物。药物代谢动力学(4)（五）血药浓度时间曲线下面积药-时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。 tCmaxTmax血药浓度(mg/L)药物代谢动力学(4)药-时曲线 时间代谢排泄相Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相药物代谢动力学(4)药物代谢动力学(4)药物代谢动力学(4)（六）达峰时间和达峰浓度药-时关系：血药浓度随时间的推移而变化的关系。药峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。 tCmaxTmax血药浓度(mg/L)药物代谢动力学(4)（七）生物利用度（ bioavailability) 给药后能被吸收进入体循环内药物的百分率及速度，称生物利用度。 即：F = A/D 100% A：进入体循环的药量