EGFR家族与肿瘤靶向治疗

1、广州市宝迪科技有限公司分子诊断部学习周刊分子分子诊断产品技广州市宝迪科技有限公司第一节的概念及其基因结构一的概念20世纪50年代，COhen等在研究神经生长因子时，发现并分离出一种能直接刺激表皮的生长与角化的活性因子，固命名为表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)。20年后，170kD,1186个氨基酸组成的跨膜表皮生长因子受体(ePdermalgrowthfactorreceptor,)被发现。1981年Shih等在脑细胞瘤中发现原癌基因ne，由于ne基因、基因与禽类红白血病病毒癌基因r具有同源序列，现将基因命名为CrBE-忌基因命名为Cr(E)近年来又陆续发现C

2、r(3R3和Cr(44由此组成了家族。该家族都具有酪氨酸蛋白激酶活性的生长因子受体，具有高度同源的氨基酸序列及相似的结构特征，但配体各不相同，具有调节功能。配体与受体：像生长因子这类与锚定蛋白(受体)结合的任何分子称为陪体；与细胞外信号分子(配体)相结合引起细胞反应的蛋白称为受体。类表皮生长因子(epideamalgrowthfactorreceptor)。二家族成员及其基因结构1.家族,又称为酪氨酸激酶家族，由4个不同的受广有广有体酪氨酸激酶(receportyrosinekinases,K组成，分别为：(HER-/1ErbB)-、1ErbB(-2HER2/neu)、ErbB(-3HER)3

3、和ErbB(-4HER)4。ar广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。r在正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表达。cr在除造血系统外的多数部位有表达。d)ErbB-在4除肾小球及周围神经外的所有成年组织中均可检测到其表达。2定位于细胞膜上，由胞外的配体结合区、疏水跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶区三部分构成。a胞内结构包含个酪氨酸激酶域和多个自身磷酸化位点。a-)。膜外区域由配乙体结合位点和2个富含半胱氨酸的区域够成，能结合具有激动功能的多种配乙体。主要配乙体有和转换生长因子(transforminggrowthfactor-a,3,和a-与R合后，形成二聚体，结合个分子,激活自身酪氨酸激

4、活性,使胞内自身磷酸化位点，从而激活下游的Ras-Raf-MAP(mitogen-activated-protein-kinase,MAP)K级联系统和磷酸肌醇激酶(phosphoinositolkinase)系统,成下游信号转导的和位点,与多种参与有丝分裂的信号转导分子产生高亲和，通过这些信号转导系统将有丝分裂信号从细胞外传递到细胞内，从而有效调节细胞。魏魏。魏魏。魏魏。魏魏筠;i叨談卅裁菠川靈聯靈聯口斟白谨佃毬火常凿老一醫/U/H/H/I4郑强沁褪咼。參孚魏參孚noirsiurBMViolJsiBTflDiIfvivuSr&iMriooiQnAnoilqiioeneiTsnsOaieftf

5、aciAM*fT。魏魏。魏魏。魏魏。魏魏。密汆冷临飪3劇程到掣黒鼾现邯參孚凛嫌魏址底州市宝迪科技有第二节家族生理功能受替酪氨酸激酶区活化后能识别并激活细胞内含同源区（,丿的下游信号转导分子，进一步激活其下游的三条主要信号通道。第一条是通路A由开启的级联反应，最终激活AKK和K2细胞外信号调节激酶，）K和K主要调空与细胞增殖、存活、转化相关的转录分子，而AK则主要参与细胞周期调控。迪GLJCWIP(Kia家运邑）咖冰IWbKKKkWbKK蝶懸林旳EK阴2-eu)择11W海国士聲通路AK第二条是磷脂酰肌醇（3K和丝苏氨酸蛋白激酶（AKT）通路。AKT的激活能激发一系列与细胞生存、抗凋亡有关的反应。

6、第三条是AK和TAT通路。AK是家族蛋白酪氨酸激酶,活化的jAK通过使信号转导与转录激活因子（丿磷酸话，诱导与生长相关的基因转录。1JIUAWICU时gpRKCagnLAIA9|、丿三条主要信号通路第三节家族在恶性肿瘤中的表达及其与恶性肿瘤的关系家族在恶性肿瘤中的表达家族受体过表达和(或)突变在各肿瘤组织中的表达率不同，约性肿瘤可出现一种或几种家族受体过表达和(或)突变。主要机制可能为：发生突变，一般发生在胞外区，极少发生在跨膜区和酪氨酸激酶区，出现配体非依赖性的酪氨酸激酶活化。多种肿瘤通过自分泌和旁分泌的方式产生过度的和(或)a表达，从而使信号转导系统过度活化。3,自身出现过度表达。在恶性肿

7、瘤中的表达率分在肿瘤中家族各表达率()(,(腺f(1癌(1)(27,巢(3)(33,7)肿瘤胰(3(81)b肺(1,(乳f(巢3,结(112)(31)肿瘤(4(13)(1,b前(28(22)6)(22，结(,(,)肿瘤(癌(31,1)胰(6b(2)(1),(3)肿瘤(2)二家族与恶性肿瘤的关系1，的高表达原因：基因的异常扩增；翻译及翻译后的异常调节；活化后降解减少。2,突变型的作用：市宝迪科技有限公司具有配体非依赖性受体的细胞持续活化；由于的某些结构域缺失而导致受体下调机制的破坏，异常信号传导通路的激活。第四节以家族成员为靶点的靶向治疗一靶向家族药物的分类分为两类：第一类是单克隆抗体，通过识别

8、受体的胞外区，竞争性与配体结合干扰的自身磷酸化及阻碍细胞表面R聚体形成，抑制信号传导系统激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。第二类是小分子化合物，能进入细胞内，直接作用于的胞内区，干扰结合，抑制酪氨酸的活性，阻断激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，彻底阻断异常的酪氨酸激酶信号传导。根据其在体内结合能力的不同，分为可逆性抑制剂和不可逆抑制剂。靶向家族的单克隆抗体药物靶点肿瘤类源化合性单克隆抗体结aab化单克隆抗体结aab化单克隆抗体化疗ab化单克隆抗体化单克隆抗体结化单克隆抗体靶向家族的酪氨酸激抑制药物靶肿瘤类1)1)1apOt1)1anO-期不1期不1期a不1a期不)1转移期11肿瘤期1期1期二靶向家族药

9、物的作用机制靶向家族两类药物的作用部位虽然不同，但都通过阻断配体介导的受体及下游信号通道的激活，通过抑制酪氨酸磷酸化阻止信号传递系统，将位于下游的a系统、A统、系统功能封闭，最终产生相似的效果，即阻滞肿瘤细胞于细胞周期1期、促进肿瘤细胞凋亡、抑制新血管形成、抑制侵袭和转移,增强放疗和化疗的疗效从而起到抗肿瘤作用。三靶向家族成员的药物1吉非替尼(b)a)作用机制：有选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。乩作用于细胞内，与R构域中高度保守的结合位点竞争性结合选择性抑制酪氨酸激酶活性，阻断信号转导系统，将位于下游的系统功能封闭，从而阻断诱导的肿瘤细胞的生长，促进凋亡，同时抗血管生成。b）临床试验：

10、i基因的变异与患者对吉非替尼的有效率有明显相关性。变异基因主要发现于腺癌几乎均为杂合型变异，都定位于酪氨酸激酶的结合位点的编码区（第位外显子丿，表现为一个或者一段碱基的缺失、插入、碱基替换引起的错义突变等,而且突变可引起酪氨酸激酶活性增强。必.基因的变异与患者的病情特征有明显的相关性。c）适应症：i.适用于治疗既往接受过化疗或者不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。址一线治疗存在基因突变或者扩增的非吸烟的晚期非小细胞肺癌，单药应用。d）合并用药注意事项：i诱导活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血浆浓度。因此，与诱导剂（如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥盐类)合用可降低疗效。疗丿、类。

11、用合用疗效。比降疗效。)利用、。、利用。类、类合类、)合)用用。、。合)丿。、利可可平n平利平平平平平类可可比、利、妥、用厄洛替尼（iib）acaa）作用机制：i.为低相对分子质量喹唑啉类化合物，是一种高效、口服、高特异性可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Tkk址通过抑制的自身磷酸化而抑制了下游信号转导与细胞增殖。b）临床试验：i厄洛替尼对各种类别的患者均有疗效，在亚裔、女性腺癌以及不吸烟的患者中疗效优势更为显著。ii.在各种传统治疗均达不到满意疗效的男性、吸烟的鳞癌患者中，厄洛替尼生存也较对照组明显延长，意味着此类难治性患者食用厄洛替尼治疗后的死亡风险较对照组低c）适应症：i.既往至少

12、一个方案治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，单药应用。址对于aS变的晚期非小细胞肺癌，研究显示此类患者无法从厄洛替尼中受益。无法切除的局部晚期或者转移性胰腺癌，单药或与吉西他滨联合应用。一线治疗存在基因突变或者扩增的非吸烟的晚期非小细胞肺癌，单药应用。他滨他滨)胞同，细胞期异类化疗药，作用于期（合期）的肿瘤细胞，同阻断细胞期期（合期）期过。他滨作一体药在细胞内激磷酸化的,在的作用下化磷酸(他滨二磷酸）和他滨磷酸）。抑制酸(ibfRs聚,f抑制合f断肿瘤细胞细胞作用。表f1酸基）和肿瘤细胞酸的f胞)他滨过。作他滨药疗作用的重分子。合通的,酸变酸的,合和。基因的基他滨的作用点。:者表达他滨疗f

13、表达的非小细胞肺癌者，他滨治疗f存期。合癌症()(二,1:非小细胞肺癌者表达他滨疗，在用药应基因表达的。的他滨药,通过他滨的,药作用增。存在基因和G突变活,肿瘤者在接受他滨治疗的作用1。拉帕替尼（aaicbya）作用机制：i,口服喹唑啉类小分子双重抑制剂。址抑制细胞内的和)的位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR和1)的同质和）异质二聚体阻断下调信号。b）适应症：用于联合卡培他滨治疗b度表达的既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。他物失一种型胞类物，细胞毒性，在体内酶的作用5-5-进而抗肿瘤作用，主要用治疗晚期乳腺癌、结癌其体瘤。药物A和药)单药用紫杉类和蒽环

14、类药或治疗的乳腺癌和转移性结、癌。紫杉醇杉物的一种的生物的一一种可合和定合的药物。,紫杉醇结合到合的,与合的体。细胞紫杉醇在细胞内的,的细胞的种,使细胞有期，阻断细胞的。通过-,紫杉醇主要用癌和乳腺癌，癌、癌、瘤、癌、瘤、瘤有一定疗。4凡德他尼(aanib,ZD647)4,Zactim主要抑制VEGF、R酪氨酸激酶活性。5.西妥昔单抗(imab,C22)5,Erbituxa)作用机制：i.一种人-鼠嵌合型I单克隆抗体，由鼠抗的1重链和轻链的恒定区域组成。乩主要作用：单克隆抗体在胞外区与R合时，具有更高的亲和力，可通过竞争性抑制内源性配体与的结合，阻断配体与受体相关的酶的磷酸化，使受体失去活性，

15、阻断介导的细胞信号通路，从而起到抑制肿瘤细胞生长和存活的作用，或通过诱导凋亡和提高其他药物的细胞毒作用有有等发挥直接抗肿瘤作用。型次要作用：激发补体介导的细胞杀伤效应（C和抗体依赖的细胞杀伤效应（C发挥间接抗肿瘤作用。抗体（ib3体的抗激B细胞细胞增化的细胞生的、可与相应抗发生性合的。要中9中。f生f有抗体性以与抗体相的(，丿瘤f、等患者中的以的单等。而化的,而抗体生物的。可以,有抗体f有抗体。抗体有多的,中、相的相同的(3；、相的相同的(3。补体f)和物与中的化有性的。中有种的,可和补性抗体，介导作用，补体。补体种可性、合性和补体体的多f补体(3。补体的生物,可补体有补体和补体体（3。生物效

16、应要：（3增强作用,增强细胞的化性/（3增的性；（3中和/(3细胞作用；(3反应的作用等。b）临床试验：i.与紫杉醇、顺铂、吉西他滨、拓扑替康等多种化疗药物的联合可以获得比单独化疗更好的治疗效果；同时可以增强肿瘤细胞的放射敏感性。说.野生型的患者可以从联合西妥昔单抗中有显著获益，而突变患者恰好相反。顺铂（ii,3种铂的抗药物,顺合铂,细胞性药物，瘤、性肿瘤、瘤生细胞肿瘤有治疗效。铂药物中合的,单作用,的发导他抗药物的,铂、铂、铂铂等。），（can；:cai,癌定）一种化治疗药物，为制物，一用治疗癌与肺癌癌症。c）适应症：晚期转移性结直肠癌（仅适用于a野生型）、头颈部鳞癌，晚期非小细胞肺癌。6.曲妥珠单抗（aabecia）作用机制：i,一种重组衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体（）的细胞外部。此抗体属型，含人的框架区，及能与结合的鼠抗抗体的互补决定区。ii，介导的被证明在过度表达的癌细胞中比非过度表达的癌细胞中更优先产生。b）适应症：i，辅助治疗