药物效应动力学理论和概述

1、药物效应动力学理论和概述药物基本作用作用: 药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的起因（特异性）药物效应机体细胞对药物作用的反应（选择性），表现为细胞功能的改变：兴奋 (亢进) , 抑制(麻痹)和衰竭药物作用的选择性药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多药物作用的效果药物作用的效果具有两重性治疗效应不良反应治疗效果 也称疗效 用药物治疗某种疾病的良性效果，使机体恢复正常 1对因治疗 ( 治本 ) 能消除原发致病因子的药物。 2. 对症治疗 ( 治标 ) 仅能改善症状的药物。 急则治其标，缓则治其本 标本

2、兼治。 不良反应与用药目的无关，并给病人带来不适或痛苦的反应包括：副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、变态反应和特异质反应副作用治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应，与选择性低有关（1） 常用剂量下发生的。（2） 一般不太严重。（3） 难以避免的。（4） 可以预知的。口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品 M受体阻断药 毒性反应剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反应（三致：致癌、致畸、致突变）特点（1）剂量过大时发生的（2） 一般比较严重（3） 可以避免的（4） 可以预知的后遗效应停药后血药浓度已降到阈水

3、平以下时残留的药理效应，如长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下停药反应长期使用某药，突然停药时原有疾病症状迅速重现或加重。又称回跃反应。变态反应也称过敏反应常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，引起的免疫反应其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关. 机理 D + P DP （半抗原） （全抗原） 仅见于少数特异质病人， 很小量即可引起。特异质反应 少数特异体质病人对某些药物特别敏感的反应，为药理遗传异常所致不是免疫反应，是一类先天遗传异常所致的反应药物剂量与效应的关系量效曲线量反应曲线质反应曲线安全性评价治疗指数安全范围量效关系药物的药理效应与剂量在一定

4、范围内成正相关关系，这就是剂量效应关系 简称量效关系量效曲线以效应为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作的曲线， 称量效曲线 量反应药理效应强弱为连续增减的量变。可以用具体数值表示。 例如：心率、血压等。量反应的量效曲线以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标，可获得直方双曲线如将浓度取对数值，曲线为典型的对称“S”型.量反应量效曲线ECminEC50EmaxKD PD2效能与效价质反应全无，阳性阴性表示者 用累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型质反应量效曲线 累加量效 曲线 EDmin ED50 LD50频数分布 曲线质反应量效曲线治疗指数(TI) TI = LD50

5、/ ED50安全范围(SM) SM ED95 LD5的距离治疗指数(TI)其值越大越安全。但有时并不可靠。图3-4 药物A和B的效应和毒性的量效曲线两药的LD50/ ED50相等，但B药的毒性 A药 LD/ ED9 或 LD5/ ED95 （或 距离）衡量安全性，更可靠。药物-受体作用机制 受体配体亲和力内在活性 受体细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应. 配体：能与受体特异性结合的物质，也称第一信使内源性配体：机体内本来存在的配体：神经递质、激素。亲和力:配体与受体结合的能力内在活性：配体与受

6、体结合后，产生效应的能力受体（与配体结合）的特性高度特异性：只能与化构特异性 配体结合高度亲和力（灵敏性）：药物易与之结合，小量引起明显效应饱和性：说明受体有限可逆性：解离成受体和原药（多数）多样性：受体亚型 k1D + R DR k2Kd = DR/DR If RT = R + DR R = RT-DRDR D RT Kd + D= 基于占领学说的 DRUG-RECEPTOR 相互作用EFFECTeffectMax. effect=effectDR D Max. effectRT Kd + D= D = Kd 时DR RT当DKD时，DR/RT=100%，达最大效能，即DRmax=RT。 解

7、离常数 Kd ：解离常数，引起50%最大效应时的药物剂量 Kd 越大，药物与受体的亲和力越小，即二者成反比。亲和力指数pD2 = Kd 的负对数其值与亲和力成正比激动药 agonist 激动相应受体，既有亲和力又有内在活性 a=1 亲和力及内在活性对量效曲线的影响-不同药物比较 亲和力相等，内在活性越大，效能越高拮抗药 (antagonist) 有亲和力但无内在活性( a=0) 竞争性拮抗药 与激动药互相竞争同一受体，其与受体结合为可逆，可使激动药的量效曲线平行右移。Emax不变拮抗参数（pA2）:当激动药与拮抗药并用时，拮抗药使加倍（2）浓度A2的激动药仅引起原浓度激动药的效应水平。此时，拮

8、抗药摩尔浓度的负对数值为pA2。意义1. pA2越大，拮抗作用越强.2. 可以判断激动药的性质：如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且二者pA2相近，则说明此二激动药是作用于同一受体.非竞争性拮抗剂对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂特点：量效曲线右移，Emax压低激动药 递增剂量的竞争性拮抗药激动药 剂量比对数浓度（激动药 ）最大效应（%）激动药药物的对数浓度最大效应（%）竞争性拮抗药非竞争性拮抗药两种拮抗剂对激动剂量效曲线的影响 A图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，但Emax不变竞争性 B图：亲和力和内在活性均降低；曲线右下移，Emax降低非竞争性部分激动剂与受体有一定的亲和力，但内在

9、活性有限，与受体结合后仅产生较弱效应的配体具有激动剂和拮抗剂的双重特性部分激动药特点单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时其效应表现为：小剂量时，与激动剂协同；大剂量时，与激动剂拮抗。 作用于同一受体的药物分类 亲和力 效应力完全激动药 强 强（= 1）部分激动药 强 弱（01）拮抗药 强 无（= 0） 二类药合用时互相竞争受体类型1. G蛋白耦联受体2. 配体门控离子通道受体3. 酪氨酸激酶受体4. 细胞内受体5. 其它酶类受体第一信使 多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质。 与细胞膜表面的特异受体结合，激活受体引起生物学效应。 G-蛋白 cAMP cGMP 肌醇磷脂 Ca2+第二信使 为第一信使作用于靶细胞后在细胞浆内产生的信使分子。 受体的调节受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。调节方式受体脱敏(receptor desensitization)：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象。激动药特异性脱敏仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变激动药非特异性脱敏组织或细胞对一种类型的激动药脱敏，而对其他类型受体激动药的反应性也不敏感.