释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京

1、新释药系统研究进展Advances in drug delivery systems 张 强1释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京Topicalepicutaneous (application onto the skin), e.g. allergy testing, typical local anesthesia inhalational, e.g. asthma medications enema, e.g. contrast media for imaging of the bowel eye drops (onto the conjunctiva), e.g. antibio

2、tics for conjunctivitis ear drops - such as antibiotics and corticosteroids for otitis externa intranasal route (into the nose), e.g. decongestant nasal sprays. Nasal administration can also be used for systemic effect. vaginal, e.g. topical estrogens, antibacterials EnteralEnteral is any form of ad

3、ministration that involves any part of the gastrointestinal tract:by mouth (orally), many drugs as tablets, capsules, or drops by gastric feeding tube, duodenal feeding tube, or gastrostomy, many drugs and enteral nutrition rectally, various drugs in suppository or enema form Parenteral by injection

4、 or infusionintravenous (into a vein), e.g. many drugs, total parenteral nutrition intraarterial (into an artery), e.g. vasodilator drugs in the treatment of vasospasm and thrombolytic drugs for treatment of embolism intramuscular (into a muscle), e.g. many vaccines, antibiotics, and long-term psych

5、oactive agents intracardiac (into the heart), e.g. adrenaline during cardiopulmonary resuscitation (no longer commonly performed) subcutaneous (under the skin), e.g. insulin intraosseous infusion (into the bone marrow) is, in effect, an indirect intravenous access because the bone marrow drains dire

6、ctly into the venous system. This route is occasionally used for drugs and fluids in emergency medicine and paediatrics when intravenous access is difficult. intradermal, (into the skin itself) is used for some allergens, and also for tattoos intrathecal (into the spinal canal) is most commonly used

7、 for spinal anesthesia and chemotherapy intraperitoneal, (infusion or injection into the peritoneum) e.g. peritoneal dialysis Intravesical infusion is infusion into the urinary bladder. Other parenteraltransdermal (diffusion through the intact skin), e.g. transdermal fentanyl patches in pain therapy

8、, nicotine patches for treatment of addiction transmucosal (diffusion through a mucous membrane), e.g. insufflation (snorting) of cocaine, sublingual, i.e. under the tongue, nitroglycerine, buccal (absorbed through cheek near gumline), vaginal suppositories inhalational, e.g. inhalational anesthetic

9、s Otherepidural (synonym: peridural) (injection or infusion into the epidural space), e.g. epidural anesthesia intravitreal Rute of administration 2释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京 肿瘤化疗:科学问题与解决方案 Why drug delivery ?传统制剂给药后：药物全身分布，毒性增加，药效下降3释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京新释药系统研究进展新释药系统 1 口服速释制剂 2 口服缓控释制剂 3 吸入剂 4 注射剂 5 透皮

10、给药系统 6 大分子药物给药系统 7 载体给药系统 8 增加吸收制剂 9 前体药 4释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服速释制剂速溶片口溶片速崩片口崩片快速液化咀嚼片分散片 入口即溶/崩，服用方便（老人、病人、儿童）吸收快，起效快，适于急救生物利用度高部分药物可通过粘膜吸收，避免首过作用注意：味觉5释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京主要技术 冷冻干燥技术（Zydis）闪释技术/微粒载体技术（Flash Dose）预处理技术（ OraSolv）分散片技术其它技术（不同压片、制粒、干燥技术） 主要辅料 水溶性稀释剂、溶胀性纤维素、高效崩解剂、复合崩解剂等； 常用辅料：MCC，甘露

11、醇、山梨醇、赤藓醇、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、交联PVP等 口服速释制剂6释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京重要提示 我们缺少自己的专有技术我们在新释药系统方面的创新性严重不足，需要加强！口服速释制剂7释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术骨架型：凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶型，粘附片缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等） 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂等）迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）单方：复方缓控释制剂，多种组合; 每日多次：每日一次8释药系统研究进展张强(北京大学药学院)

12、北京口服缓、控释技术渗透泵技术单室渗透泵：单层、多层多室渗透泵：微孔膜渗透泵不对称膜渗透泵肠溶型与胃内漂浮型渗透泵粘膜给药用渗透泵植入用渗透泵 9释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术脉冲定时给药技术包衣技术加崩解剂与包衣技术渗透压的利用凝胶塞的利用利用磁性、超声波、温度、电化学等10释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京已上市的脉冲给药制剂赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司 渗透泵片新技术 维拉帕米释药系统。加拿大释药公司拜维尔（Biovail）公司TIMERx双层压片技术 1日1次盐酸地尔硫 释药控释制剂，商品名：Cardizem XL 信赖制药（Re

13、liant Pharmaceuticals）公司 盐酸普萘洛尔控释胶囊，商品名：InnoPran XL 11释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术维拉帕米渗透泵片盐酸维拉帕米 180/240mg聚氧乙烯 片心辅料PVP K29-32 片心辅料氯化钠 渗透物质羟乙基纤维素 包衣材料醋酸纤维素 包衣材料/打孔羟丙甲基纤维素 包衣材料聚乙二醇 包衣材料SearleAlza联合研制；1996年FDA批准上市；全球第一个脉冲给药系统；心血管意外常发生在临晨，高血压的最佳给药时间是清晨3:00；上述制剂在晚上睡前服用，间隔5小时，以脉冲形式释放一个剂量，符合疾病节律变化；12释药系统研

14、究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术结肠定位给药pH依赖型结肠给药系统时间依赖型结肠给药系统生物酶降解型结肠给药系统理学1 偶氮聚合物为载体2 多糖类聚合物为载体肠压控制型结肠释药胶囊 前体药物 13释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京口服缓、控释技术重要提示口服缓、控释制剂即使在将来也是释药系统的主流方向之一创新制剂可以很好地延长药品的生命 14释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京吸入剂 15释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京干粉吸入剂主要优势：不用抛射剂（没有环保问题，成本低）药物呈固态，稳定性好主要问题：高速、精确地灌装（微量灌装）吸入器的设计与生产胰岛素

15、粉雾剂：糖尿病降钙素粉雾剂：骨质疏松加压素粉雾剂：尿崩症、原发性夜间遗尿异丙托溴铵/沙丁胺醇复方粉雾剂：支气管痉挛沙美特罗/氟替卡松复方粉雾剂：哮喘16释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京吸入剂 重要提示我国在给药装置方面严重落后，但也会有较大的发展空间国家应高度重视，加强支持力度 17释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京透皮给药系统TTS：Transdermal therapeutic system特点 给药时间长不受胃肠道及首过效应影响恒速使用方便安全可靠 限制 药理作用强，剂量小分子量小于1000适当的溶解度溶点低于85C水溶液的pH为5918释药系统研究进展张强(北京大学药

16、学院)北京透皮给药系统TTS进展剂型：贴剂、凝胶剂、喷雾剂处方：长效、复方进展：固体粉末给药、离子导入、超声导入、电穿孔技术、磁穿孔、激光技术、柔性脂质体、微针技术等19释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京透皮给药系统重要提示我国在制剂（特别是释药系统）的制药设备方面严重落后，需要大力发展国家应高度重视，加大支持力度 20释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京注射剂品种：如脂质体注射剂、单抗注射剂、长效生物降解型微球注射剂、用于基因治疗的注射剂、微乳注射剂、凝胶型注射剂等；装置与包装：如单剂量、多剂量无针注射剂、粉末注射器、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等21释药系统研究进

17、展张强(北京大学药学院)北京注射剂重要提示药包材可以发挥多种作用，非常重要，需要大力发展国家应高度重视，给予支持 22释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京大分子药物给药系统注射给药：PEG化, 输注泵, 微粒粘膜给药途径：口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等 结肠、直肠、阴道、子宫和眼部等长期给药不方便 口服给药研究最早最多，也最具有挑战性 鼻腔：降钙素、催产素、去氧加压素、布舍瑞林、那法瑞林、asopressin等已有产品肺部给药：Insulin提示：与国际水平比较接近？23释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京载体给药系统脂质体NeXstar： 两性霉素B

18、/AmBiosome/1990/爱尔兰/1st 柔红霉素B/DaunoXomeSequs： 两性霉素B/Amphotec/1994 阿霉素/Doxil/隐型/HIV引发卡巴氏瘤Liposome： 两性霉素B/AbelcetChiron/Skye: 阿糖胞苷/DepoCyt/蛛网下腔/脑膜炎欧洲： 硝酸益康唑脂质体凝胶其它: 制菌霉素(Nyotran), 甲肝疫苗(Epaxal)国内： 两性霉素、紫杉醇、阿霉素24释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京脂质体主要功能两性霉素B：毒性问题阿霉素：长循环，PK，分布柔红霉素：PK，分布紫杉醇：过敏问题，PK硝酸益康唑：增强透皮性能关键问题辅料：磷

19、酯、胆固醇等工艺：工业化/成本；技术转化包封：硫酸铵/pH梯度法稳定：化学/物理/生物学 辅料，粒度控制25释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京微 球药物 T1/2剂型骨架材料 缓释时间(月) 商品名 开发厂家 (min) 曲普瑞林 30微球PLGA 50:501 Decapeptyl Ipsen/Fering亮丙瑞林 16微球PLGA 75:251 Prostap SR Abbott/武田亮丙瑞林 16微球PLA 3 武田布舍瑞林 80植入剂PLGA 75:251 Hoechst高舍瑞林植入剂PLGA 50:501 Zoladex ICI那法瑞林 144微球PLGA 50:50 Syn

20、tex/South生长激素利配酮 已上市品种26释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京白蛋白-紫杉醇纳米粒商品名：ABRAXANE2005.1 美国FDA批准上市用于治疗转移性乳腺癌。本品适用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌采用纳米粒技术，可以高出50的剂量30分钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内将紫杉醇溶于有毒溶媒Cremophor-EL的对照品Taxol使用前需使用甾体类激素和抗组胺类药预先治疗以避免过敏反应，而且输注时间长达3小时。27释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京增加药物的口服吸收上市药品中，不溶/难溶药物超过三分之一在创新药中，不溶/难溶的超过一半（成药性？）大约有40%的创新药因为生物利用度等开发失败药剂学中40-50%的研究与增加吸收相关增加难溶药物水溶性和吸收的方法很多：成盐、潜溶剂、助溶剂、增溶剂、包合物、固体分散体，等等各种方法都有一定限制范围28释药系统研究进展张强(北京大学药学院)北京乳剂与微乳 IV注射用乳