




版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
1、第七章 细胞信号转导异常与疾病 (Signal Transduction Disorders and the Related Diseases)细胞信号转导异常与疾病 细胞通过位于其胞膜或胞内的受体,感受胞外信息分子的刺激,经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导(cellular signal transduction)。 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用,它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关。第一节 细胞信号转导系统概述靶蛋白表达或活性功能调节信号一、受体介导的细胞信号转导通路第一节 信号转导系统概述细胞信号化学信号 (
2、 配体 )物理信号射线、紫外线光信号、电信号机械信号可溶性化学分子气味分子细胞外基质成分与质膜结合的分子受体膜受体细胞内受体 (核受体)能接化学受信号的细胞膜或细 胞 内 蛋白 膜受体的一般结构特征 跨膜糖蛋白一、受体介导的信号转导通路(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 膜受体的类型(家族) G蛋白偶联受体家族 酪氨酸蛋白激酶型受体家族 细胞因子受体超家族 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体家族 死亡受体家族 离子通道型受体 黏附分子GPCR(G protein coupled receptor)又称7次跨膜受体 (一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路1. G蛋白耦联受体配体:多种激素、神经递质、神经肽
3、、趋化因子、前列腺素以及光、气味等。 此通路在细胞的代谢和组织器官功能调控中发挥重要作用,并介导多种药物的作用。G蛋白由、三个亚基组成。G亚基可分为Gs、Gi、Gq、G12四个亚家族。 1. GPCR介导信号转导通路G蛋白功能的循环模式图激活G蛋白能以下信号转导通路1. GPCR介导信号转导通路(1) 腺苷环化酶(AC)途径: AC活性受控于G蛋白,与其偶联G蛋白有Gs和Gi通过刺激型G蛋白(Gs), 激活AC, 引发cAMP-PKA通路。PKA 能使多种蛋白磷酸化,并调节其功能。 通过抑制型G蛋白 (Gi ), 抑制AC 活性,导致cAMP水平降低,出现与Gs 相反的效应。肾上腺素能受体腺苷
4、环化酶cAMPPKA靶蛋白磷酸化靶基因转 录2肾上腺素能受体GSGi(+)()磷酸化转录因子, 使其与靶基因DNA结合磷酸化酶激酶 Ca2+通道1. GPCR介导信号转导通路(2) 通过Gq蛋白激活磷脂酶C(PLC) 产生双信使 Gq能激活细胞膜上的PLC,催化质膜PIP2水解,产生双信使DAG和IP3 DAG-PKC途径: DAG能激活PKC, PKC可通过多种机制促进基因表达和细胞增殖。 PKC还能使血管平滑肌Ca2+通道磷酸化,造成细胞外Ca2+内流。IP3-Ca2+途径: IP3 激活IP3 受体,促使细胞内Ca2+释放。Ca2+ 还能激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM-K).靶蛋白磷
5、酸化Ca2+释放激活CaM-K增加平滑肌和心肌收缩力磷酸化转录因子基因转录VSMC膜 Ca2+通道磷酸化,使胞外Ca2+内流PKC激活PLA2:促进花生四烯酸代谢, 产生前列腺素、白三烯、TXA2等。激活PLD:产生磷脂酸、胆碱。1. GPCR介导的细胞信号转导通路(3) G蛋白-其它磷脂酶途径:1. GPCR介导的细胞信号转导通路(4) PI-3K-PKB通路多种GPCR与配体结合后,还能直接或间接地调节离子通道的活性,从而参与对神经和心血管组织的功能调节。1. GPCR介导的细胞信号转导通路(5) 离子通道途径 2. 受体酪氨酸激酶(RTK)途径:(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路受体的
6、结构特征是胞内区含 PTK此途径在细胞生长、分化、代谢及机体的生长发育中发挥重要作用, 并和肿瘤发生有密切关系。受体家族 20个成员 包括IR、GFR、同源性癌基 因产物等 包括细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体等。此途径大多数参与调节造血、免疫和炎症反应。3. 与PTK连接的受体:(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路 4. 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路其家族有近 20 个成员, 受体共同特征是细胞内区都有PSTK配体: TGF家族, 活化素家族 骨形态发生蛋白作用: 调节靶基因转录 5. 肿瘤坏死因子受体家族(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路TNFR 家族
7、有十几个成员,了解最多的是作为死亡受体家族成员 6. 离子通道型受体(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路分为:质膜的和胞内的配体门控性离子通道一、受体介导的信号转导通路(二) 核受体介导的信号转导通路核受体(nuclear receptor):本质上为配体依赖的转录调节因子,均为单亚基。结构特征:配体:为脂溶性分子,包括甾体激素、甲状腺素、维甲酸、1,25(OH)2D3等。(二) 核受体介导的信号转导通路二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式第一节 信号转导系统概述(一)通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性信号转导通路中被激活的蛋白激酶或磷酸酶能通过对各种效应蛋白进行可逆的磷酸化修饰,快
8、速调节它们的活性和功能。磷酸化修饰还可导致转录因子活化(二)通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应第二节 信号转导异常发生的环节和机制 可以发生在配体、受体及受体后信号通路的任何一个环节,从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍,并由此引起疾病。 理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号转导的异常。信号转导异常发生的环节配体产生减少或配体的拮抗因素过多 不能充分激活相应信号转导通路,影响细胞的功能。 如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。配体产生过多 使受体和信号通路过度激活, 导致细胞功能和代谢紊乱。 如:促甲状腺激素甲亢。 谷氨酸NMDA过度激活Ca内流兴奋性毒性病理
9、情况的神经内分泌改变, 造成信号转导改变。配体产生异常还能使信号转导继发性改变。第二节 信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常(一) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少Toll样受体 (Toll like receptor, TLR)LPS受体(TLR4+CD14+MD-2复合物)激活转录因子NF-B调节基因表达,参与炎症反应激活多种磷脂酶信号转导通路产生脂质炎症介质激活 JNK和 P38MAPK 基因表达炎症细胞因子(二) 病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常1. 病原体及其产物的刺激免疫反应炎症反应病原体及其产物病原体受体激活信号转导通路IL-2,6,8 TNFIFN-
10、GM-CSF2. 导致细胞损伤的理化刺激 DNA损伤刺激, 如紫外线、离子射线、活性氧; DNA 非损伤性刺激,如缺氧、创伤、营养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。 细胞通过不同方式识别这些刺激信号,诱发细胞内多种信号转导通路。 如多种应激原能激活JNK和 P38MAPK 通路,导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变,对细胞产生保护作用。但应激原过强,可损伤细胞,诱导凋亡或坏死。(二) 病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常原因: 基因突变、免疫学因素、继发性改变(一) 受体异常 基因突变受体功能异常受体数量改变失活性突变激活性突变与配体结合功能受体激酶的活性核受体转录功能或功能功能第二节 信
11、号转导异常发生的环节和机制二、受体或受体后信号转导异常(1) 受体缺陷导致的疾病受体数量减少或功能丧失, 靶细胞对配体不敏感激素抵抗征: 患者体内相应激素水平并无明显降低, 但表现出该激素减少的症状和体征。家族性肾性尿崩症: 肾小管上皮细胞膜上的V2R减少或功能缺陷所致。雄激素抵抗症:AR减少和失活性突变所致。表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。(一) 受体异常1. 遗传性受体病家族性肾性尿崩症(2) 受体过度激活导致的疾病某些受体过度表达或受体功能获得性突变,使细胞内特定信号转导通路过度激活。功能获得性突变:基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态,又称为组成型激活突变。如TSHR
12、受体激活型突变导致的甲亢 (一) 受体异常1. 遗传性受体病Plummer 病、 常染色体遗传的甲亢、 先天性甲亢发现TSHR激活型突变(一) 受体异常2.自身免疫性受体病 体内产生了针对自身受体的抗体所致 受体抗体的产生机制: 尚未阐明 抗受体抗体的类型: (1) 阻断型抗体:与受体结合后可阻断受体与配体结合,从而阻断受体介导的信号转导通路和效应,导致靶细胞的功能低下。 (2) 刺激型抗体:可模拟信号分子或配体的作用,激活特定的信号转导通路,使靶细胞的功能亢进。自身免疫性甲状腺病发病机制重症肌无力的发病机制抗 n-Ach受体抗体阻断Ach与受体的结合(一) 受体异常3. 继发性性受体病当体内
13、配体浓度发生明显而持续性变化时,可以改变自身受体或其它受体的数量和亲和力。受体数量减少称向下调节 (down-regulation)受体数量增多称向上调节(up-regulation) 。配体对受体的调节,具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化或内吞, 内吞的受体部分被降解, 剩余受体再循环。(一) 受体异常3. 继发性性受体病因此,在高浓度激动剂长时间作用下,膜受体内吞降解可导致受体数量减少,使靶细胞对激动剂的敏感性降低。靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和功能,并可导致疾病的发生或促进疾病发展。 如心衰时受体下调能促进心力衰竭的发展受体的调节性变化还
14、与机体对药物敏感性有关二、受体或受体后信号转导异常(二) 受体后的信号转导通路成分异常 基因突变所致见于遗传病或肿瘤 配体异常或病理性刺激: 如霍乱 第三节 与信号转导异常有关的疾病举例 胰岛素抵抗性糖尿病 肿瘤 心肌肥厚和心衰(一) 胰岛素抵抗性糖尿病第三节 与信号转导异常有关的疾病举例糖尿病型型胰岛素降低所致(胰岛素依赖性糖尿病)靶细胞对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗性糖尿病)胰岛素受体、受体后信号转导通路、靶蛋白改变所致包括 Leprechaunism综合征、Rabson-Mendenhall综合征和A型胰岛素抵抗症。临床特征: 有家族史,高血糖和高胰岛素血症, 黑色棘皮及多毛症, 面容丑陋。
15、发病机制: IR基因突变IR异常靶细胞对胰岛素反应丧失 (一) 胰岛素抵抗性糖尿病1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病异质性,点突变为主缺失或减少 与胰岛素亲和力降低PTK活性减低临床特征: 多为女性,亦有黑皮及多毛症, 合并有其他自身免疫病, 如SLE。发病机制: 阻断型抗IR抗体阻断胰岛素与受体结合及效应(一) 胰岛素抵抗性糖尿病2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病发病机制: 已证明:胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体,导致靶细胞对胰岛素的反应降低。肥胖摄食过多餐后血糖胰岛素IR下调靶细胞对胰岛素敏感性降低。高葡萄糖的毒性作用IR的PTK活性降低。(一) 胰岛素抵抗性糖尿病3. 继发性胰岛素抵抗特征:
16、 高增殖、低分化和转移性信号转导的改变是多成分、多环节早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变,使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发生变化,使肿瘤获得了转移性。第三节 与信号转导异常有关的疾病举例二、肿瘤已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子,如:转化生长因子(TGF)血小板衍生性生长因子 (PDGF)成纤维细胞生长因子 (FGF) 肿瘤细胞通常具有生长因子的受体, 通过自分泌机制导致自身的增殖。二、 肿瘤(一) 促细胞增殖的信号转导加强1. 促细胞增殖因子产生增多如EGFR、NGFR、FGFR、VEGF、PDGFR等。表达量与肿瘤的生长速度密切相关
17、促细胞增殖的信号转导通路(一) 促细胞增殖的信号转导加强2. 受体改变(1) 某些生长因子受体表达异常增多:(一) 促细胞增殖的信号转导加强2. 受体改变(2) 突变使受体组成型激活已证实多种肿瘤中有RTK 的组成型激活突变如在肺癌、乳腺癌、 卵巢癌中发现一种缺失N端配体结合区的头部截短的EGFR这种受体处于配体非依赖性的持续激活状态, 能持续刺激细胞的增殖和转化。(一) 促细胞增殖的信号转导加强3. 细胞内信号转导蛋白的改变人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白Ras的激活性突变。Ras介导的促细胞增殖的信号转导Ras突变: 12/13位甘氨酸、或61位谷氨酰胺为其他aa残基取代。导致Ras
18、自身GTP酶活性下降。Ras始终处于GTP结合的活性状态, 造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的过度激活,导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。src癌基因表达增加。(一) 促细胞增殖的信号转导加强4. 其他 肿瘤细胞过度增殖还可因生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后信号转导通路异常,使细胞的生长负调控机制减弱或丧失有关。 TGF对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。(二) 肿瘤(二) 抑制细胞增殖的信号转导减弱pSmadP21wafl P27kipl P15ink4b+-CDK4细胞阻滞于G1期核细胞膜TGF T RT Rpp 已发现在肿瘤细胞中,如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有 TGF 型受体
19、的突变, 并在多种肿瘤中证实有Smad4的失活、突变或缺失。 受体和Smad蛋白的突变可使TGF的信号转导障碍,使细胞逃脱TGF的增殖负调控而发生肿瘤。(二) 肿瘤(二) 抑制细胞增殖的信号转导减弱高血压、心瓣膜病时, 心肌细胞受到的牵拉刺激和化学刺激增多。牵拉刺激:心肌负荷过重。化学刺激/信号:神经-内分泌系统激活,导致儿茶酚胺、A、醛固酮、加压素、内皮素、细胞因子和生长因子等增多。 长时间牵拉刺激和化学信号的作用, 导致心肌肥厚和心肌重构,并能引起心力衰竭三 心肌肥厚和心衰第三节 与信号转导异常有关的疾病举例三 心肌肥厚和心衰(一)参与心肌肥厚的信号转导通路1. 激活PLC-PKC通路牵拉
20、刺激激活 2.激活cAMP-PKA途径 三 心肌肥厚和心衰(一)参与心肌肥厚的信号转导通路3.激活MAPK家族的信号转导通路三 心肌肥厚和心衰(一)参与心肌肥厚的信号转导通路4.其他一些信号转导通路三 心肌肥厚和心衰(一)参与心肌肥厚的信号转导通路 心肌肥大能增强心肌的收缩力,但心肌过度肥大可发生缺血缺氧;心肌基质成分的增多和沉淀可造成心室重建,降低心肌的收缩性。三 心肌肥厚和心衰(二)与心力衰竭发生相关的信号转导异常2. 促心肌细胞凋亡的信号转导增强去甲肾上腺素作用于1-AR促进心肌细胞凋亡。 TNF-作用于TNFR-1激活caspase引发凋亡。负荷过重心肌梗死感染等心肌收缩力减弱神经激素
21、大量分泌促炎细胞因子过度表达长期去甲肾上腺素过度增高受体下调受体与G蛋白解耦联去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱促进心衰发展1. 肾上腺素信号转导继发性异常以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已取得显著进展。迄今为止,已研制了多种受体激动剂和拮抗剂、离子通道的阻滞剂、蛋白激酶抑制剂等。其中有些已取得了明确的临床疗效。(一) 膜受体介导的跨膜信号转导通路1. G蛋白耦联受体(1) Gs激活AC, 引发cAMP-PKA。Gi 相反效应。(2) Gq激活PLC: DAG-PKC; IP3-Ca2+(3) 其它磷脂酶途径: 激活PLA2,PLD(4) PI-3K-PKB通路2. 受体酪氨酸激酶(R
22、TK)途径:PLC-DAG-PKC IP3-Ca2+PI3K-PKBRas-Raf-MEK-ERK3.与PTK连接的受体:4. 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体5. 肿瘤坏死因子受体家族6. 离子通道型受体(二) 核受体介导的信号转导通路二、信号转导通路调节靶蛋白活性方式: 磷酸化修饰一受体介导的细胞信号转导通路第一节 细胞信号转导系统概述第二节 信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常(一) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少 配体产生减少 不能充分激活相应信号转导通路 配体产生过多 使受体和信号通路过度激活,(二) 病理性或损伤性刺激 1. 病原体及其产物的刺激 Toll样受体, LP
23、S受体(TLR4+CD14+MD-2复合物) 激活转录因子NF-B基因表达,产生炎症介质 激活多种磷脂酶产生脂质炎症介质 激活 JNK和 P38 促进炎症细胞因子表达 2. 导致细胞损伤的理化刺激二、受体或受体后信号转导异常(1) 受体缺陷导致的疾病(2) 受体过度激活导致的疾病1. 遗传性受体病(一) 受体异常2.自身免疫性受体病 体内产生了针对自身受体的抗体所致 抗受体抗体类型: (1) 阻断型抗体 (2) 刺激型抗体3. 继发性性受体病(二) 受体后的信号转导通路成分异常 基因突变 配体异常 病理性刺激所致: 霍乱二、受体或受体后信号转导异常IR基因突变IR异常靶细胞对胰岛素反应丧失 (
24、一) 胰岛素抵抗性糖尿病1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病阻断型抗IR抗体阻断胰岛素与受体结合及效应3. 继发性胰岛素抵抗胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体,高葡萄糖的毒性作用IR的PTK活性降低.第三节 与信号转导异常有关的疾病生长因子分泌增多,二、 肿瘤(一) 促细胞增殖的信号转导加强1. 促细胞增殖因子产生增多2. 受体改变(1) 某些生长因子受体表达异常增多:(2) 突变使受体组成型激活RTK 的组成型激活突变3. 细胞内信号转导蛋白的改变小G蛋白突变。导致GTP酶活性下降, 始终处于活性状态, 造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的过度激活。(二) 抑
25、制细胞增殖的信号转导减弱 TGF受体和Smad蛋白的突变(一)参与心肌肥厚发生的信号转导通路引起心肌肥厚的信号 牵拉刺激化学刺激信号参与心肌肥厚的信号转导通路1. 激活PLC-PKC通路2. 激活cAMP-PKA途径3. 激活MAPK家族的信号转导通路4. 其他一些信号转导通路 PI-3K-PKB, JNK-STAT, 细胞内Na+Ca2+增多(二)与心力衰竭发生相关的信号转导异常 1. 肾上腺素信号转导继发性异常 2. 促心肌细胞凋亡的信号转导增强三、心肌肥厚和心衰CELL DIFFERENTIATION AND DISEASE细胞分化的调控异常与疾病在这一领域,韩国走在了世界前列。2004
26、年2月,韩国黄禹锡教授领导的研究小组率先用人体细胞和卵子培育成功人类胚胎干细胞。这以前都是通过向白鼠和兔子的卵子注入人类体细胞的“不同种类之间的核移植”培育干细胞,再将其分化成特定细胞。但黄禹锡率先在人的卵子里注入体细胞,再将其分化成了神经细胞。2005年5月,黄教授及其研究小组在科学杂志发表报告说,他们又攻克了用患者体细胞克隆胚胎干细胞的科学难题。干细胞是一种可以自我更新繁殖的原始细胞。干细胞最大的本事是可以分化成各种各样的原始细胞。原始细胞又可进一步成熟发展成许多有特定功能的细胞系,如造血细胞等。在多种干细胞中,胚胎干细胞最有价值,它被认为是最具有多能性的一类干细胞。干细胞的研究可在临床上
27、为癌症患者提供需要替换的人体器官。干细胞领域的研究成果不仅能代表一个国家的整体科学研究水平,更能带来巨大的商业价值。干细胞研究意义 细胞分化的概念和特征 细胞分化的正常调控 细胞分化的调控障碍与疾病Concept:同一来源细胞通过细胞分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞,这一过程就是 cell differentiation一、细胞分化的概念和特点: 将细胞形态结构、生化特征和生理功能作为判定细胞分化的三项指标。eg:已分化成熟的平滑肌细胞成梭形,细胞内含有肌动蛋白和肌球蛋白,具有收缩功能。细胞分化与细胞增殖的关系人体内200多种不同类型的细胞都是由同一个受精卵细胞分裂而来,因此细胞分
28、裂是细胞分化的基础,两者构成了多细胞生物个体发育的基础。细胞分化与增殖既相互关联,又有所不同。细胞一方面分化,一方面增殖,但是不断增殖的细胞并不都具有分化的潜能。DNA损伤P53 P21E2FBAX细胞凋亡细胞周期阻滞细胞周期进展PI3KAKTCyclinD1E2F-RbRb-PCDKs时间上的分化:一个细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能改变,eg:骨髓内血细胞空间上的分化:来源于同一种细胞的子细胞因所处位置的不同,其形态功能也可不一样,eg:外胚层来源的细胞 表皮细胞、神经细胞等。细胞分化存在时空上的分化注:体内有些细胞即可通过简单倍增形成新的分化细胞也可由干细胞分化产生;但有些分化细胞
29、不具有分裂能力,即不能通过已分化细胞的简单倍增形成新的分化细胞,它们要产生新的分化细胞只能依靠干细胞的分化。 机体有两种方式产生新的分化细胞:通过已分化细胞的简单倍增,形成新的分化细胞由未分化的干细胞产生干细胞(stem cell):增殖较慢、但能自我维持增殖的细胞,具有定向分化潜能,存在于各种组织的特定部位。干细胞分裂产生的子细胞:一部分仍作为干细胞,维持干细胞的特性以做后备;其它的子细胞则进一步沿着已决定的某一特定方向分化直至成熟。干细胞干细胞终末分化细胞图. 干细胞分裂产生子细胞的途径示意图人体干细胞分为三类全能干细胞:胚胎干细胞(受精卵细胞)多能干细胞:子细胞可分化产生2种类型的细胞
30、eg:骨髓造血干细胞定向干细胞分化细胞定向干细胞:只能分化为某一类型的细胞,失去了多方向分化能力,只能向一系或相关的两系细胞分化,且分裂能力有限,通常只能分裂几次。 eg:红细胞系:原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞成熟红细胞细胞分化的基本特点:全能性:分化细胞保留着同受精卵一样的全套基因组。 早年有人将蝌蚪肠上皮细胞的细胞核移植于蟾蜍的去核的未受精卵细胞中,这种经过核移植的卵细胞最终发育成活的蝌蚪。 最近英国科学家用绵羊乳腺细胞的细胞核进行类似的核移植试验也获得了成活的“克隆羊”。核移植试验充分证明了分化细胞的细胞核是全能的。 稳定性: 细胞一旦转化为某一特定类型的细胞之后,一般不
31、能再逆转到未分化状态,并可将这个分化特征遗传给后代细胞。例如:表皮细胞 外胚层细胞选择性: 分化细胞内所含的基因呈选择性开放和选择性抑制,导致不同类型的细胞表现出不同的性状。细胞分化条件的可逆性: 分化细胞可将其分化特征传给子代细胞,但其分裂产生的子代细胞在诱导分化因素的作用下(比如体外培养条件、生长因子的刺激或癌基因的介入)可以逆转到胚胎状态,重新象多潜能的未分化细胞一样,可向不同的细胞分化,形成一种去分化(dedifferentiation)现象.去分化:已高度分化的细胞,通过重新分裂,恢复到胚胎细胞状态的现象。二、细胞分化机制 细胞分化过程是基因按序表达和选择性表达的结果,由于基因表达的
32、差异,才可能出现形态和功能上不同的细胞,才有某些特异性的蛋白合成。例如:红细胞中的血红蛋白,浆细胞中有免疫球蛋白等。Mechanism: “决定”先于分化: “决定”(determination)指某些基因永久性关闭,而另一些基因顺序的表达,具备向某一特定方向分化的能力。eg:胚胎早期先有外、中、内三胚层的发生,此时细胞在形状上并无差别。但是各胚层的形成就决定了各自要分化出的组织,中胚层将分化出肌细胞、骨细胞、软骨细胞等。 细胞质在决定细胞差别中的作用: 干细胞分裂时,由于胞质各区的组分并不相同,因此分割进入子细胞的胞质组分也不相同,即造成细胞质的不均质,于是干细胞分裂产生的子细胞就会出现差别
33、,从而影响到细胞核内基因的活性,使子代细胞出现基因的差异表达。Mechanism: 细胞质在决定细胞差别中的作用细胞决定子(cytoplasmic determinant) 干细胞所特有的细胞组分。 细胞分化后,决定子一次次重组,使子细胞产生差别。某些特殊发育途径的决定往往是由细胞质控制的。 动物体细胞核移植克隆试验成功充分支持了这一点。 1965年Harris发现将鸡红细胞与Hela细胞融合后,鸡红细胞核能重新激活,开始合成鸡Hb,免疫荧光法证明Hela细胞的胞质渗入到鸡红细胞核中,这就说明核内基因的活性受核所在的环境细胞质的控制。3.细胞间相互作用: 细胞分化除受本身细胞核和细胞质的影响外
34、,还与细胞间相互作用有关。细胞与细胞的直接接触,可通过接触直接进行信号传导; 细胞外物质:细胞外基质、细胞粘附分子、细胞因子等,可对细胞的分化起启动诱导作用细胞黏附分子可影响神经细胞分化去向。Mechanism: 总之,细胞分化是在不同细胞质对细胞核作用下逐步进行,胞质组分的不同影响核内基因的活性,活性基因编码的产物又可重新进入胞质,改变原有的胞质环境,使细胞核内的基因进入新的基因表达状态。细胞核与细胞质相互作用不断进行,使控制细胞分化的基因在特定的时空中表达,细胞不断分化。三、细胞分化的调控: 细胞分化使同一来源的细胞产生形态结构、生化特征及生理功能上的差异,从分子水平来看,是由于特定基因活
35、化的结果。特定基因表达后,合成特异性蛋白质,执行特殊的功能。因此,细胞分化调控的实质上就是基因表达调控问题。1.基因水平调控: 细胞内基因按功能分为二类: 管家基因(house keeping genes):是维持各种细胞基本活动所必需的结构和功能的编码基因,是各类型细胞所共有的。其编码蛋白如膜蛋白、核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶、DNA聚合酶等 1.基因水平调控:组织专一基因(tissue-special genes):这类基因编码细胞特异性蛋白如红细胞的Hb、肌细胞的收缩蛋白、浆细胞的Ig等这类蛋白对细胞自身生存并无直接影响,但是细胞向特异类型的分化的物质基础。这些基因的选择性表达导致细
36、胞的分化。 已分化细胞保留着全部的核基因组,具有全部的遗传信息。然而在同时间内,有的基因有活性,有的基因无活性;在另一时间内,原来有活性的基因可能继续表现活性,也可能关闭,原来不表达的基因也可能被激活,这就是基因的按序表达和选择性表达。分化细胞就是通过选择性地“打开”并表达各自的组织专一性基因,合成特异性蛋白,来实现细胞的分化。不同种类细胞的基因选择活动的现象就称为差别基因表达。 分化细胞是由基因选择性差异表达的结果,那基因选择性表达又受何调节控制? 实验研究表明,基因表达的调控主要是在转录水平上进行的,其次是转录后的加工和翻译水平的调控。. 转录水平调控: 细胞专一基因表达依赖于基因调控区的
37、启动子和增强子序列,不同的调节蛋白组合作用决定了基因是否活动。2. 转录和转录后水平调控: 转录调节蛋白 可分为两类:一类:存在于多种细胞中,许多基因的转录都需要另一类:是在特定组织中的一个或一组基因专一表达所需要的转录调节蛋白,只存在于特定类型的细胞中。 例: Hb是有四条珠蛋白肽链组成的四聚体,但是在胚胎发 育中,珠蛋白的四聚体组成是不同的,在早期胚胎中四 聚体组成为22 ,随着胚胎发育改变为22, 出生 后成体主要为22,这些肽链的氨基酸顺序基本相 同,但稍有差别,不同的珠蛋白肽链分别由相应的结构 基因所编码。 用DNA-RNA杂交试验已查出,各型珠蛋白的出现与其编码基因的活化顺序一致,
38、即不同类型的珠蛋白在发育过程中依次出现是基因差别表达的结果。不同类型Hb蛋白合成的调节就是发生在转录水平上。.转录后水平调控: DNA前体mRNAmRNA,同一前体mRNA可由于加工不同而产生出不同的mRNA和蛋白质,即一个基因可制造一个关系近缘的蛋白质家族。因此转化细胞合成特异性蛋白质并不都是由于组织专一基因差别转录造成,转录后加工也起重要作用。3.翻译和翻译后水平调控: 翻译水平调控是指mRNA选择性翻译成蛋白质,不同细胞对翻译产物进行不同加工。最终导致分化细胞中专一性蛋白质分子的合成。 分化细胞亦存在翻译后水平的调控。胞质中虽然有成熟的mRNA,但其翻译活动还受许多因素的调节。 例:Hb合成中血红素的调节,血红素过多时,它就可以反馈抑制一些血红素相关合成酶的活性,从而抑制血红素合成4.细胞外因素调控: 涉及到众多细胞外信号物质、细胞外基质和营养因素等,本质是影响核转录因子活性,在转录水平上进行调控。小分子非极性激素可通过细胞膜扩散进入靶细胞到达细胞质内,与特异性受体结合形成复合体,进入细胞核,在一定位点上与特定的基因调控序列结合,选择性的激活特定基因,诱导特定的mRNA转录。4.细胞外因素调控:水溶性的多肽激素,如胰岛素等通过与分布于靶细胞膜上相应受体结合,激活膜上的腺苷酸活化酶,催化ATP转变为CAMP, CAMP作为第二信使,在胞质中激活蛋白激酶系统,使靶蛋
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 2024年汽车美容师实操考试安排试题及答案
- 基础计算机操作技能试题及答案
- 2024年计算机基础考试知识结构试题及答案
- 2024年汽车维修工考试的基本要求与试题及答案
- 食品质检员考试难点解析试题及答案
- 二手车交易流程知识考题试题及答案
- 2024年美容师行业自我提升方法探讨试题及答案
- 化妆品企业文化培训
- 2024年汽车美容师资源管理试题及答案
- 2025小学语文日常练习试题及答案
- 《岳阳楼记》比较阅读67篇(历年中考语文文言文阅读试题汇编)(含答案与翻译)(截至2020年)
- 地质灾害防治工程常用表格全
- GB/T 28733-2012固体生物质燃料全水分测定方法
- GB/T 17747.2-2011天然气压缩因子的计算第2部分:用摩尔组成进行计算
- 2023年安全员批评与自我批评
- 检验科标本运送培训
- 初中作文指导-景物描写(课件)
- 秋 轻合金 铝合金相图及合金相课件
- 安全安全检查表分析(SCL)记录表(设备、设施)
- 城市湿地公园设计导则2017
- 小学巡课记录表
评论
0/150
提交评论