高血压合理用药（行业经验）

1、 高血压合理用药 最新要点讨论 顼志敏 Xu Zhimin 阜外心血管病医院 中国医学科学院 北京协和医学院 1阳山书屋c高血压新定义高血压是一个有许多病因引起的处于 不断进展状态的心血管综合征，可导 致心脏和血管功能和结构的改变新定义把高血压从单纯的血压读数扩 大到了包括总的心血管危险因素 ASH，2005.5.16 VHPVascular diseaseHypertensionPrevention2阳山书屋c降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件降压达标减少事件根本 关键目的 收益3阳山书屋c1、高血压治疗四大目标 长期、有效、平稳控制血压水平预防(逆转)心、脑、肾等靶器官的损害减少心、脑

2、血管疾病的发病和死亡循证医学改善生活质量4阳山书屋c血压目标 所有患者 140/90 140/90糖尿病/肾病 130/80(DM) 50%， Qd，提高顺从、平稳降压据血压水平、RF、TOD、ACC,选单或多药联合制定个性化方案：2级以上高血压常需联合用药，配合非药物疗法 8阳山书屋c 治疗策略 启动高血压的治疗条件 2005年高血压指南 检查病人、危险评估，进行临床判断 低危 观察数月，再决定治疗 中危 如病情允许，先观察血压及危险因素数周 由医生决定何时开始药物治疗 高危、很高危 立即药物治疗 所有患者均全程进行生活方式治疗 9阳山书屋c3、药物治疗战略理念3-1用药模式：1）套餐模式：

3、195060s2）席餐模式: 197080s3）自助餐模式: 19902000s 10阳山书屋c3-2常用五类药物及其配方：RAS拮抗剂：ACEI(普利) ARB(沙坦)钙拮抗剂： CCB(地平等)利尿剂 (噻嗪等)Beta阻滞剂： BB(洛尔等)11阳山书屋cESC/ESH指南推荐联合ESC/ESH 2003ESC/ESH 2007实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。实线代表推荐的组合12阳山书屋c3-3 2007ESC/ESH指南推荐联合: 噻嗪类利尿剂与ACEI，噻嗪类利尿剂与ARB，钙拮抗剂与ACEI，钙拮抗剂与ARB，钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，

4、- 受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。 13阳山书屋c4 抗高血压主药的针对性：4-1强适应证（2003JNC 7） 利尿 BB ACEI ARB CCB 醛固酮 拮抗剂心衰 O MI后 O O O CAD高危 O ODM O慢性肾病 O O O O 预防脑卒中复发 O O O O14阳山书屋c4-2、长效钙通道阻滞剂2007欧洲高血压指南没有强制禁忌证。推荐用于:脑卒中、老年单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女、黑人高血压等。 15阳山书屋c中国高血压人群临床特点约1/10男性患者有嗜酒行为最主要的心血管危险是脑卒中高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食钠/钾比值

5、较高密切有关老年人所占比例很高16阳山书屋c中国大陆人群高血压控制率(2002年抽样调查资料)Reynolds K, et al. J Hypertens 2003;21:1273百分比 (%)北部地区南部地区农村城市(a)(b)50.231.57.946.533.210.752.536.810.044.727.48.017阳山书屋c中国台湾地区人群高血压控制率 (2003年抽样调查资料)知晓率治疗率控制率59%79%47%64%21%29%百分比 (%)18阳山书屋c CCB:中国人群使用最多的降压药种类ims chpa 2007q2 mat香港大陆台湾19阳山书屋c钙拮抗剂治疗高血压的长处

6、 老年和低肾素活性患者有较好降压疗效 高钠摄入不影响降压疗效 非甾体抗炎药不干扰降压作用 在嗜酒的患者有显著降压作用 适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者 抗动脉粥样硬化作用强效降压20阳山书屋cClive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议 -不同CCB差别很大21阳山书屋c长效CCB进入指南的临床研究和循证证据苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓

7、释片PUBMED索引文献数量*ESH/ESC高血压指南*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipine gits、felodipine extended release在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日252923813640处8处11处苯磺酸氨氯地平研究硝苯地平控释片研究非洛地平缓释片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达40处ESH/ESC高血压指南22阳山书屋c苯磺酸氨氯地平: 不同的国家，共同的选择应用比例0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%120.0%美国德国法国意大利日本韩国苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片非洛地平缓释片IMS 2

8、007 Q4 MAT23阳山书屋c4-3、ACEI优先适应证：2007欧洲高血压指南心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、心肌梗死后、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、颈动脉粥样硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房颤动和 代谢综合征等24阳山书屋c4-4、ARB优先适应证：2007欧洲高血压指南1.老年患者2.糖尿病3.肾功能不全4.脑卒中5.冠心病和心衰6.房颤7.代谢综合征25阳山书屋cACEI/ARB类药物的绝对禁忌证妊娠血管神经性水肿高钾血症双侧肾动脉狭窄26阳山书屋c5、如何选择最佳联合方案: 噻嗪类利尿剂与ACEI，噻嗪类利尿剂与ARB，钙拮抗剂与ACEI，钙拮抗剂与ARB，钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，

9、- 受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。 27阳山书屋cACCOMPLISH研究结论（1） 在研究进展到60%时, 提前到达预先设定的有效性指标, 因此研究提前中止. 平均研究观察30个月后, 总体血压控制率从37% 增加到 80%平均 SBP 从 145 下降到 6 个月533608- 750.88 (0.78 0.99)*总体880934- 540.95 (0.86 1.04)*p-value for interaction=0.04237阳山书屋c38次要终点-时间不同时间段发生的事件总数替米沙坦N = 10,146安慰剂N = 10,186差异风险比(95% CI)0 6 个月474433

10、+ 411.10 (0.97 1.26)* 6 个月8931030- 1370.87 (0.80 0.95)*总体13671463- 960.94 (0.87 1.01)*p-value for interaction=0.00438阳山书屋c39分析入选过早:中风发生到随机进入试验的天数的中位数为15天。治疗尚未显效，不良事件发生率高(lag)。6个月后的明显获益与以往RAAS阻滞剂试验的结果相一致。2.5年的试验时间可能过短。在安慰剂对照组不限制使用降压药物，两组间血压差 3.8/2.0mmHg，未能使再发中风或其它心脑血管事件的风险降低。需要进一步的试验：更长的试验时间和/或更显著的降压

11、。39阳山书屋c降压作用：85-90%降压外作用：15-10%降压外作用依赖降压作用降压疗效依赖：1）降压幅度、基线血压、危险程度、并发 症及合并症，降压对象等。2）合适的药物：品种、剂量、用法、时程 、配伍，等。降压达标是关键，全面防治为根本40阳山书屋c关注血压高效达标降压质量降压的持久性降压的平稳性其他 .控制动脉系统血压降压效果6、如何高质量、高效率降压41阳山书屋c第一步第二步第三步第四步第五步非洛地平缓释片5mg非洛地平缓释片5mg + 低剂量的ACEI/受体阻滞剂非洛地平缓释片10mg + 低剂量的ACEI/受体阻滞剂非洛地平缓释片10mg + 高剂量的ACEI/受体阻滞剂非洛地

12、平缓释片10mg + 高剂量的ACEI/受体阻滞剂+低剂量其他降压药/利尿剂* 如果未达到目标舒张压HOT：降压治疗方案42阳山书屋c0-5-10-15-20-25-30908580DDBPmm Hgmm Hg0-5-10-15-20-25-30-35-40908580DSBPmm Hgmm Hg全球病人亚洲病人 p0.0001 p0.0001 p0.0001 p0.0001 p0.01 p160/90mmHg，根据研究者的判断可加用利尿剂或其他降压药物刘力生、张宇清等. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172.47阳山书屋cFEVER研究结果(

13、1)非洛地平+利尿剂组SBP/DBP比单用利尿剂组更加降低4/2mmHg4mmHg血压(mmHg)7090110130150收缩压(SBP)舒张压(DBP)非洛地平组(n=4841)安慰剂组 (n=4870)2mmHg刘力生、张宇清等. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172.48阳山书屋cFEVER研究结果(2)非洛地平与利尿剂联合用药可使脑卒中发生率比单用利尿剂组进一步降低 27%P=0.001927%脑卒中发生率（%）0123456安慰剂组n=4870非洛地平组(n=4841)刘力生、张宇清等. Journal of Hypertensio

14、n 2005. 23: 2157-2172.49阳山书屋cFEVER研究结果(3)非洛地平可显著降低所有心血管事件，所有心脏事件及全因死亡的发生率P0.01P0.0127%事件发生率（%）876543210所有心血管事件所有心脏事件全因死亡非洛地平组(n=4841)安慰剂组 (n=4870)35%P140mmHg相比，SBP降至140mmHg时也推荐进行抗高血压治疗自从FEVER研究显示，高血压患者随机接受活性药物治疗，其血压达到138.1/82.3mmHg，与安慰剂组（141.6/83.9mmHg）相比，可降低28%的卒中，而冠脉事件、心血管死亡与之相似后，对于普通高血压人群推荐达到的目标血

15、压140/90mmHg，则具有直接数据的支持 2005年公布的中国非洛地平事件减少研究（FEVER）是第一个直接支持这一推荐的大型随机临床试验51阳山书屋c钙拮抗剂增添优先适应证 优先适应证ESH/ESC指南2003年2007年老年单纯收缩期高血压心绞痛颈动脉粥样硬化妊娠妇女左室肥厚黑人高血压冠状动脉粥样硬化52阳山书屋cMorning Peak Phenomena of HBP高血压 “晨峰现象”Time of dayBlood pressure (mm Hg)18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 Time of awakeningSleep18

16、016014012010080Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 198353阳山书屋c1Mulcahy et al. Lancet. 1988;2:755759; 2Taylor et al. Am Heart J. 1989;118:10981099; 3Marler et al. Stroke. 1989;20:473476; 4Ogawa et al. Circulation. 1989;80:16171626; Oshchepkova et al. Ter Arkh 2000;72:4751猝死1急性心肌梗死1典型心绞痛s2静息性心肌缺血1

17、总缺血负荷1缺血性卒中3变异性心绞痛(02:00-04:00)4血小板聚集57、血压晨峰现象06:00-12:00与心血管并发症的高发时间一致54阳山书屋cMorning peak crisis of BP & heart events血压的“晨峰”现象与心血管事件的“清晨危险”心肌缺血myocardial ischemia心肌梗死myocardial infarction心源性猝死Cardiogenic sudden death中风strokeElliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S清晨!55阳山书屋c举例：用药配伍不当 病例摘要：男，56岁，

18、职员。高血压15年，最高血压200/120 mmHg，正服用：复方降压片1片，Qd； 硝苯地平（心痛定）10mg, Tid；阿替洛尔（氨酰心安）12.5 mg, Bid；血压忽高忽低，尤晨起时明显，在160-150/100-90 mmHg范围；心超示左心室肥厚: IVS及PW均为13 mm， 空腹血糖6.5 mmol/L，尿常规蛋白（+），吸烟20年，20支/日，大量饮酒。56阳山书屋c诊断：高血压3级、极高危。57阳山书屋c调整药物治疗： 阿司匹林100 mg，Qd；替米沙坦80 mg，Qd，早服；氢氯噻嗪（双氢克尿噻）12.5 mg，Qd；非络地平（康宝得维）5mg Bid 2周后大部分时

19、间BP130/80mmHg左右，因晨峰仍控制不好（150/86），加用氨氯地平5 mg, Qn，晚睡前服；一周后将康宝得维减为5 mg, Qd早晨。58阳山书屋c调整药物治疗： 3周后血压在120/80mmHg 左右，随访1年平稳。 同时低盐、低糖和低脂饮食，减轻体重及加强运动等生活方式改善，血糖5.6 mmol/L，尿常规蛋白（-），已戒烟、限酒。59阳山书屋c病例分析与点评： （1）该患者为极高危者，故应用证据多、耐受好的替米沙坦-最长效的ARB和CCB、疗效24小时、降低晨峰，又可减轻左心室肥厚、保护心、肾功能和减少蛋白尿，肾排比例约1%-2%，还可激活PPAR(30%), 改善血糖、脂

20、代谢。 近年，沙坦（ARB）类药物对心衰、脑卒中、新发糖尿病及心梗的二级预防等试验证据不断揭晓。60阳山书屋c病例分析与点评：（2）小剂量氢氯噻嗪协同替米沙坦作用，对血糖和血脂的影响很小。 但，硝苯地平与利尿剂合用不常推荐，尤其对冠心病不利，其效果不如ACEI/ARB与利尿剂或ACEI/ARB与氨氯地平/非络地平合用。 前者合用更激活交感神经和/或RAAS系统；而后者合用后优势互补、且使神经内分泌平衡。61阳山书屋c 高质量降压：有效控制晨峰血压苯磺酸氨氯地平显著降低清晨血压升高速率，优于其它CCB硝苯地平控释片60mg QDn=20非洛地平缓释片10mg QDn=15清晨血压上升速度(mmH

21、g/H)* P0.05 vs 治疗前*SBPDBP硝苯地平控释片60mg QDn=20苯磺酸氨氯地平10mg QDn=20非洛地平缓释片10mg QDn=15Macchiarulo C. et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.苯磺酸氨氯地平10mg QDn=2062阳山书屋c氨氯地平药代动力学半衰期长血药浓度达峰时间（小时）血浆半衰期（小时）生物利用度（%）苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平 - 普通片0.5234-43 - 缓释片2734-43 - 控释片62334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5

22、-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37参考文献: Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 199063阳山书屋c氨氯地平血药浓度较硝苯地平控释片更平稳、持久20161284006812182430364248时间（小时）10090 8070 6050403020100 苯磺酸氨氯地平 血药浓度 (ng/ml)苯磺酸氨氯地平硝苯地平控释片硝苯地平 控释片血药浓度 (ng/ml)参考文献：Ueda S et al,1993.64阳山书屋c氨氯地平预防冠心病事件优于硝苯

23、地平控释片的可能机制氨氯地平不但和L型钙离子通道的1亚单位结合，而且和地尔硫卓受体结合Reugg UT, Wallnofer A, Weir S, Cauvin C: Receptor-operated calcium-permeable channels in vascular smooth muscle.J Cardiovasc Pharmacol 1989; 14 (Suppl 6): S49S58氨氯地平本身的分子长效作用硝苯地平有增加交感活性兴奋的作用胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平缓控释剂型吸收的影响Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005;

24、 28: 38540765阳山书屋c高质量降压：有效控制晨峰血压mmHg治疗12周后清晨4-9点血压的改变Radauceanu A, et al. Fundamental & Clinical Pharmacology 2004(18): 483491P=0.025P=0.05苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血压,优于缬沙坦DBPSBP66阳山书屋c 与其他CCB相比：不良反应更少发生不良反应发生率(%)NORVASC USPIAdlat CC USPI.PLENDIL (felodipine) USPI.67阳山书屋c荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%1

25、8%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARB VS.利尿剂/受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)脑卒中发生危险降低(%)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生68阳山书屋c31%18%4%1%P=0.031P=0.

26、009P=0.26P=0.89VS.安慰剂VS.ACEIVS.ARBVS.利尿剂/受体阻滞剂荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件发生危险降低(%)荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件69阳山书屋cWilliam J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件冠心病的相对风险比CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg)ACTIONN