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1、 cancer genetics 肿 瘤 遗 传 学.肿瘤遗传学 从遗传学的角度，研讨肿瘤发生开展的一门的分支学科。肿瘤发生的遗传景象肿瘤发生的分子学机制肿瘤的染色体异常.肿瘤发生的遗传易感性遗传性癌前病变与肿瘤遗传性肿瘤第一节 肿瘤发生的遗传景象肿瘤的家族聚集景象.一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。癌家族(cancer family)Warthin1931首报G家族，后Hause1936、Lynch1971相继研讨确认一肿瘤的家族聚集景象.7代842个成员95名癌患者，113个癌 48人结肠癌，18人子宫内膜癌;19人40岁前,13人多发;72名双亲之一为患;男：女

2、=47 ：48 Lynch 癌家族综合征.二遗传性恶性肿瘤1)视网膜母细胞瘤retinoblstoma RB)儿童中一种眼内的恶性肿瘤，1/21000-1/10000，4岁前发病临床表现：早期眼底灰白色肿块；后期肿瘤长入玻璃体，瞳孔呈黄色光反射被发现-“猫眼。.1、视网膜母细胞瘤RB) 遗传型25%)：双侧；发病早，一岁半前发病 RB基因是一种抑癌基因，定位13p14.3RB蛋白与转录因子结合，抑制细胞周期调控G1向S期转化，抑制细胞增值。非遗传型75%单侧；发病晚，两岁以后发病.遗传型RBRBRBrbrbrb生殖细胞突变体细胞突变非遗传型RBRB体细胞突变体细胞突变RBrbrbrb发活力制二

3、次突变学说分子程度.2、肾母细胞瘤Wilms瘤)婴幼儿恶性胚胎肿瘤，WT为一种抑癌基因。遗传性恶性肿瘤38%为遗传性，3/4为4岁前发病，90%20岁前发病Del(11)(p11).三遗传性癌前病变AD 一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的恶性肿瘤倾向，称为癌前病变precancerious lesion， AD。. 又称为家族性腺瘤样息肉症，在人群中的发病率为1：100000。表现为青少年时结肠和直肠已有多发性息肉，90未经治疗的患者将死于结肠癌。 APC的基因现定位于5q21。1、家族性结肠息肉综合征AD familial polyposis coli,FPC.家族性结肠息肉综合征

4、家系谱IV 1 2 3II 1 2 3 4 5 I 1 2 III 1 2 3 4 5 .神经纤维瘤(抑癌基因)遗传性癌前病变AD基内幕胞痣膜受体神经纤维肉瘤、纤维肉瘤、鳞癌基内幕胞癌.四、肿瘤的遗传易感性 肿瘤的发生特定的易感基因外界环境要素.肿瘤发生的遗传易感性染色体脆性部位与肿瘤染色体不稳定综合症与肿瘤免疫缺陷与肿瘤环境中致癌剂与肿瘤.一染色体脆性部位与肿瘤稀有型脆性部位5-嗅脱氧尿苷 10q25远霉素敏感脆性部位16q22 17p12特点：表达率较高13%， 呈孟德尔遗传叶酸敏感的脆性部位如图.普通型脆性部位特点：存在于普通人，表达率1% 部位较多71个3p14 4q316q2611p

5、1316q23.染色体脆性与恶性肿瘤的关系稀有型脆性部位的表达能够为染色体重排提供了条件例如恶性淋巴瘤的脆性部位12q13，表达率13% t12；14q13;q32)普通型脆性部位可作为恶性肿瘤的纵容部位 例如： Wilms瘤是del(11)(p13p14).二染色体不稳定综合征与肿瘤概念：一些疾病或综合征，由于其DNA修复缺陷而致染色体不稳定，易发生断裂或重排。在此根底上易患白血病或其他恶性肿瘤AR 。.1、Bloom综合征BS)临床病症 身体矮小，面部露于日光部位出现红斑皮疹，红斑呈蝴蝶状-毛细血管扩张。患者有免疫功能缺陷，30岁左右常患白血病或其他恶性肿瘤。.Bloom综合征BS)细胞遗

6、传学改动1、姐妹染色体交换率高SCE2、染色体断裂和重排、染色单体型交换、 四射体3、间期细胞内出现多个双微体.Bloom综合征BS) 分子遗传学改动1、基因定位于15q26.1，编码159KD蛋白-blm3、blm蛋白缺失DNA解链酶的活性2、基因突变的类型：点突变、缺失、插入此病属 AR.2、Fanconi贫血Fanconi anemia，FA发病率为1/350000全血细胞减少常伴有骨骼畸形、脑损伤、心脏和胃肠道病变易患白血病、鳞癌皮肤粘膜交界处基因编码蛋白与DNA修复有关核酸外切酶.3、共济失调毛细血管扩张症AR进展性小脑宫济失调常、眼球不能随意运动、眼和面部皮肤的毛细血管扩张；免疫力

7、低下，易患T细胞白血肿瘤发病率比正常人高100倍野生型FA基因功能：DNA修复有关；抑制细胞凋亡；参与免疫反响；介导细胞多胰岛素的反响；阻止基因重排等。染色体自发断裂率增高:白血病14q12，inv(7). 4、 着色性干皮病xeroderma pigmentosum，XP主要病变为皮肤色素堆积，伴有发育不良，生长缓慢，智力低下等紫外线敏感易患皮肤癌、黑色素瘤、肉瘤等恶性肿瘤，致死性病变。DNA切除修复功能缺陷核酸内切酶.三免疫缺陷与肿瘤人体的免疫系统T细胞的免疫监视杀灭新发生恶性细胞肿瘤发生的始动遗传物质改动恶性细胞肿瘤.1遗传性免疫缺陷与肿瘤严重结合免疫缺陷症：AD胸腺小。短少T细胞和B细

8、胞,不能构成抗体，易感染腺苷脱氨酶ADA)缺乏 20q12-q13.1临床表现：病因：.2获得性免疫缺陷与肿瘤获得性免疫缺陷综合征AIDS)或艾滋病临床表现：艾滋病病毒感染生殖疾患及肿瘤病因：患者免疫功能缺陷细胞趋化因子受体5基因突变32个碱基缺失产生无功能蛋白抗AIDS有利突变.四环境因子的代谢与肿瘤肿瘤的发生特定的易感基因外界环境要素环境因子特定的易感基因环境因子代谢肿瘤.一芳烃羟化酶AHH代谢与肿瘤环境因子的代谢与肿瘤多环芳烃吸烟AHH氧化活性致癌剂(肺癌)(二)谷胱甘肽-S-转移酶GST解毒作用AHH与GST协同，肺癌风险增高40倍多态.第二节 染色体异常与肿瘤1914年Boveri提

9、出肿瘤染色体实际：肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性细胞转化的主要缘由。1、细胞内染色体改动引起细胞非正常增殖2、肿瘤细胞均可看到染色体异常.一、肿瘤的染色体异常-单克隆来源干系stem line)：在一个肿瘤的细胞群体中，占主导位置的克隆就构成其干系。众数modal)：干系的染色体数目。 旁系(side line)：除干系以外，还存在一些非主导的克隆.1.肿瘤染色体数目异常多为非整倍改动，超、亚二倍体。实体瘤染色体数目为二倍体或三倍体、四倍体之间；癌胸、腹水中转移的癌细胞中可见六倍体、八倍体。 如：胃癌 46，XXXY+8 46，XXXY+8，+9 .2.肿瘤染色体构造异

10、常标志染色体：在肿瘤的发生开展过中，由于肿瘤细胞的增殖失控等缘由，导致细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，构成构造特殊的染色体。. 部分标志染色体可以在肿瘤细胞中稳定遗传，称为特异性标志染色体，是非随机事件，与肿瘤的恶性程度及转移才干亲密相关特异性标志染色体.Ph染色体 诺维尔和亨格福德在美国费城从CML患者的细胞 中发现比G组还小的近端染色体1971澳瑞尔登荧光显带法 22q大段缺失后剩余部分1973罗利 t9；22 (q34;q11) 德克雷思初次发现 交融基因ABL-BCR1. Ph染色体致病的分子机制：Igc-ablc-cis交融基因bcr9c-ablIgbcrc-cis22.

11、9q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111-112-11210kD蛋白.Ph染色体的临床意义： 95%的CML是Ph阳性诊断根据根据Ph的有无，可区别其它血液病可做愈后参考.14q+染色体是Burkitt淋巴瘤的特异染色体75%患者有14q+t(8;14)(q24;q32) 构成14q+ 8q-. 实体瘤染色体丧失肺癌 del(3)(p14p23)抑癌基因 PTPG丧失.非特异性染色体肺癌中1p-、6q-胃癌中 1p-、7q-. 原发染

12、色体改动并非肿瘤发生的始动要素，而是致癌因子直接作用的结果，是非随机的，相对单一的；继发染色体改动是癌变过程中细胞分裂紊乱的产物，是随机的，多样的，增生优势后变为非随机的染色体改动导致基因的激活、失活、转录调理异常、扩增、缺失改动，使细胞癌变，故是细胞癌变的重要环节； 二、染色体异常在肿瘤发生中的作用.一、癌基因二、抑癌基因三、转移抑制基因第三节 肿瘤发生的分子学机制四、肿瘤的多步骤损伤学说.一、癌基因oncogene)学说 1.定义：能引起细胞恶性转化的基因。.2.癌基因的发现1910 Rous发现，鸡肉瘤的无细胞抽提液，注入安康鸡身上引起肉瘤RSV。1970 Baltimore和Temin

13、发现病毒感染宿主细胞，RNA逆转录出DNA,整合基因组。. Dresberg证明v-src是位于RSV基因组一端的一个RNA片断1971 Martin 细胞的恶性转化为RSV基因组中的一个特定基因相关，即病毒癌基因v-onc，命名为v-src。. 1076年Bishop ： 用v-src 的cDNA为探针，与正常鸡细胞杂交，证明鸡细胞基因组有与v-src同源的序列提出细胞癌基因或原癌基因C-SRC。细胞癌基因或原癌基因的提出.定义： 细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc)或原癌基因是动物和人类的正常细胞中所具有的与病毒癌基因顺序大致一样的DNA片段，具有潜在的细胞转化基因

14、。.3.细胞癌基因的分类与功能生长因子生长因子受体蛋白激酶 SRC核内转录因子SIS INT2 HSTERBB1 FMS KIT ERBA信号转导蛋白 RAS PIMMYC JUN FOS.4.细胞癌基因的作用在发育过程中一定时间、一定地点、一定组织中定量地表达，产生生命活动中所必需的蛋白质，促进生长发育。在机体生长发育过程完成后，多处于封锁形状，即不表达或低表达。一旦在错误时间、不恰当地点、不适量地表达，导致细胞恶性转化。.5.细胞癌基因的激活点突变膀胱癌HRAS癌基因12位密码子GGC变GTC甘氨酸为缬氨酸启动子的插入基因扩增染色体易位或重排.二、抑癌基因tumor suppressor

15、gene - 抗癌基因anti-oncogene概念： 是人类正常细胞中所具有的一类基因，对细胞增殖分化有调理作用。一对抑癌基因均丧失功能或活性后，构成隐性纯合形状才失去抑制肿瘤发生的作用。.1.抑癌基因的发现1971 Harris发现小鼠恶性肿瘤细胞正常小鼠细胞不构成肿瘤交融杂种细胞杂种细胞染色体丧失出现肿瘤特征人宫颈癌Hela细胞株正常成纤维细胞交融杂种细胞抑制癌的发生正常基因组有抑制肿瘤构成的基因.2.几种抑癌基因及功能1视网膜母细胞癌基因RB)细胞程度：患者都有13号染色体大小不等的缺失，重叠部分为13q14.1988 RB基因逆转录病毒为载体导入视网膜母系胞瘤细胞系中抑制肿瘤证明抑癌

16、基因作用.长200kb,27个外显子，mRNA长4.7kb，928个氨基酸，是一种能与DNA结合的磷酸化蛋白质，另外，GGAAGTGA元件对P53的作用敏感。RB基因1986完成RB基因的测序:.RB基因功能：RB蛋白质去磷酸化时，与细胞内转录因子E2F相结合，使细胞停顿转录，细胞不能经过G1其控制点(R点 )，不进S期，不增殖。另一方面， RB蛋白质与DNA结合后直接抑制了细胞癌基因C-MYC的表达，从而影响DNA的复制。.2肿瘤蛋白p53基因p53基因 ：17p13.1长20kb，11个外显子mRNA长2.8kb，有393个氨基酸组成产物为p53蛋白质.Tp53基因功能：编码一种磷酸化蛋白质，是一种转录活性因子，可激活RB、p21、p27cyclinE和CDK2的结合抑制转录因子E