感染、脓毒血症及全身炎症u000b反应综合症(SIRS)的关系

1、危重时刻 大显身手日达仙ZADAXIN脓毒症的流行病学全球每年发生的总病例数约为1800万例,其病死率高达28%50%中国每年不低于400万例,其病死率约40%*解放军304医院 林洪远 ， 脓毒症-挑战与对策 中国危重病急救医学，2004；16（6）：325-327脓毒症的治疗目标巴塞罗那宣言: 5年内将脓毒症的病死率降低25%感染、脓毒血症及全身炎症反应综合症（SIRS）的关系SIRSSepsis感染细菌血症微菌血症寄生虫血症其他病毒血症创伤烧伤胰腺炎其他*Crit care MedBone RC etc.1992;20:864-874感 染 概 念 感染是一种微生物现象，是微生物或其产物

2、进入正常无菌的组织中。如果微生物为细菌将引起菌血症。感染和机体炎症反应间的关系SIRS-系统性炎症反应综合征 即机体对严重感染的反应。是非特异性的反应，可由创伤、烧伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、药物反应和自身免疫障碍引起。Sepsis -脓毒症 侵入性感染引起的SIRS全身炎症反应综合症（SIRS）的分期A期：机体对大手术、创伤或疾病的正常应激反应。表现为全身血管阻力中度降低，心输出量相应增加。B期：为应激过度。全身血管阻力的减少增加。开始出现MODS，如刺激因素未得到控制，B期继续发展到多器官功能衰竭（MOF）。C期：加重的应激反应失代偿。全身血管阻力丧失严重，后负荷的极度减少使左室储备不能维

3、持血压。D期：出现临终前的血流动力学改变。循环低动力状态，心输出量下降，机体为维持动脉血压而出现血管收缩反应。SIRS/Sepsis诊断体温 T38oC或90次/分呼吸 R20次/分，或PaCO212 x 109/L或 10%肠粘膜屏障功能障碍肠腔细菌、内毒素易位 外来侵害（感染、休克、创伤等)全身炎症应答综合征（SIRS）多器官功能障碍综合征（MODS）多系统器官衰竭（MOF）MODS多器官功能障碍综合症多器官功能障碍综合症(MODS)危重病人中MODS发生率很高，是脓毒症、脓毒性休克、创伤、烧伤、重症胰腺炎后死亡的主要原因，死亡率高达50%-80%。从本质上看，MODS是机体炎症反应失控的

4、结果。肠道屏障功能破坏、细菌/毒素易位；炎症介质异常释放、组织缺氧和自由基均是机体炎症反应失控的表现。全身炎症反应综合症（SIRS）相关名词脓毒症：继发于感染的全身炎症反应综合征。严重脓毒症：脓毒症伴有器官功能障碍，低灌注或 低血压(收缩压40mmHg)多脏器功能障碍综合征：急性患者出现脏器功能改 变，不处理则很难维持内环境稳定。脓毒症免疫状态及病理机制 免疫功能与脓毒症关系抗炎机制促炎机制*Georg Roth et al,Biochemical and Biophysical Research Communication.308(2003)840-846初期的促炎因子TNF、IL-1继发的

5、促炎介质IL-6、IL-8释放（二次打击）抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13等往往平行于促炎因子过度产生, 而导致机体出现特异性免疫抑制 死于严重感染者往往处于免疫抑制状态李文雄中华普通外科杂志2003，18，4严重感染与细胞因子内毒素诱导的促炎介质级连反应由细菌分泌的内毒素作用于巨噬细胞释放TNF，TNF 诱导巨噬细胞释放IL-1，后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放IL-6和IL-8。促炎介质少时只产生局部作用，量大时足以产生败血症休克。脓毒症免疫学特征 在脓毒症导致特异性免疫抑制的同时,非特异性免疫系统却可能呈现高度活跃的状态脓毒症免疫抑制的根本原因淋巴细胞(包括B细胞和T细胞,

6、特别是CD4细胞)及树突状细胞凋亡加速脓毒症中某些促炎细胞因子，如TNF-as配体（FasL）、颗粒酶、以及肾上腺糖皮质激素，通过激活细胞浆内的caspase蛋白诱导细胞凋亡。 打击化学物质:自由基、蛋白酶物理损伤：机械、热力抗体补体细胞膜损伤细胞坏死炎症坏死MONKCD8Th1激素TNF颗粒酶FasL非细胞膜损伤细胞凋亡病损将分别通过细胞凋亡和细胞坏死途径，同时导致特异性免疫抑制和剧烈的全身炎症反应*中国危重病急救医学林洪远等 2004年2月（16）：2：6769细菌、内毒素激活巨噬细胞嗜中性粒细胞补体微血管血栓形成、内皮渗漏白介素1前列腺素E2氧自由基蛋白酶补体3a补体5a肠腔脓毒症的免疫

7、状态病理损害打击下的机体反应将通过两条不同途径，同时造成特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进。即混合型抗炎症反应综合征（mixed anti-inflammatory response syndrome，MARS）。 脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期 -新英格兰医学杂志 The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.不同的疾病状态，不同的免疫反应假設三種膿毒血症病人的免疫反應R. Hotchkiss, I.E Karl. The Pathophysiology and Tre

8、atment of Sepsis. The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.创伤、手术后免疫抑制增加感染的可能性 创伤后较短时间内大多数的死亡与不可逆性神经损伤或失血有关。而50%以上的创伤患者在创伤后的几天到几周内死于感染和多器官衰竭。 过强的炎症反应以及在创伤或较大的外科手术之后细胞免疫力的急剧下降, 是后期脓毒血症易感性提高的主要原因。创伤和出血后的巨噬细胞功能研究表明，血压过低后迅速出现的出血性休克能明显抑制细胞介导的免疫功能。枯否细胞在出血后24小时内使前炎症细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-等）增多，也

9、能在出血性休克和复苏后2小时使TNF-增多。严重失血后1小时，脾脏、腹膜和肺巨噬细胞的抗原递呈能力明显抑制，主要与MHC-II抗原的下降有关。出血性休克、创伤和烧伤时的淋巴细胞功能在应激情况下淋巴细胞释放的IFN- 首先被抑制。同时大量的免疫性前列腺素E2（PGE2）释放，从而抑制IL-2的合成。出血后脾脏的B细胞产生抗体能力明显下降。IL-2的降低是引起B细胞抗体能力的下调的主要原因。循环系统的炎性递质严重失血和脓毒血症后，血浆中TNF-、 IL-1和IL-6水平升高。TNF-在创伤和出血后30分钟开始升高，在2小时达到高峰，24小时后降到基础水平。血浆的IL-6 水平在出血后2小时才出现明

10、显升高，并持续24小时。致炎和抗炎因子在脓毒症反应中的作用很多脓毒综合症患者出现由抗炎因子和细胞因子拮抗物（P55、P75等）共同介导的代偿性抗炎因子反应，并进一步出现免疫抑制。内毒素血症或G- 细菌感染患者，TNF- 和IL-1的浓度在1-3小时内达到高峰，在4-8小时内消失。而IL-1ra、P55、P75的浓度在24小时内持续升高。日达仙降低小鼠炎症介质的血清浓度Alan Goldstein, Thymosin a1 reducesblood level of IL-1,PAF and metabolites in mice treated with lethal doses of end

11、otoxin,日达仙降低促炎因子水平N18 T1 1.6mg 隔天或 BIW1月200018001600140012001000 80030201000.1250.0268.911.28.823.818.721.781320041208治疗前后有显著差异，所有指标P0.01g/ml重症肝炎（黄自存等）增加分泌IL-12细胞因子的数目,诱导Th1型细胞免疫的应答微生物抗原提呈增强巨噬细胞的活性增强抗体介导的调理和吞噬作用增强嗜中性细胞的活性未分化的 CD4+ T细胞Th1 辅助细胞B 细胞CTL 细胞CD8+ 细胞增强宿主对抗病毒、细菌和微菌感染的能力免疫抑制剂处理病原体T1(g/kg/日)效果

12、5-FU1念珠菌李斯特菌绿脓杆菌粘质沙雷氏菌40-400gX10日I.P.保护小鼠免受病原体感染巨噬细胞,T细胞及白血球活力存活率;感染率环磷酰氨2念珠菌100g,I.P.存活率;感染率吗啡3念珠菌200g,I.P.+氟康唑存活率肾脏霉菌负荷NK细胞及PMN细胞活性5-FU4骨髓抑制引致毒性5-50g/kg给予5FU后4小时,及1、2日骨髓干细胞计数CFUsGM-CFU保护骨髓5-FU5X-射线放射P388/L1210白血病同时每日给予40g/kgI.P. 7-10日NK细胞活性保持存活率存活时间增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞,预先用T1

13、培养,后暴露于孢子,测定吞噬能力和杀孢子能力*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237小鼠肺DC細胞預先用Ta1 (100mg/ml) 培育60分鐘，然後分別暴露於曲霉屬微菌的孢子或菌絲在37培育60分鐘，測定DC細胞的吞噬能力，以內在百分率（% of internalization）來表示。p0.05 日达仙增強DC细胞的吞噬能力 用FACS法測定其它輔助刺激分子的表達。圖中看到 DC 細胞 MHC 級抗原、CD86、CD40及CD80等分子的表達強度增加。 日

14、达仙-激活DC细胞各种抗原蛋白的表达 自感染日起計算中位生存時間（MST，日數），數字顯示每組18只動物的死亡數。微菌生長測定分別在第1天（對照）及最後一次孢子感染後第4天。微菌含量以每器官內含葡萄糖氨mg數示之。 Romani et al. Thymosin a1 activates dendritic cells for antifungal Th 1 resistance through Toll-like receptor signaling. Blood, 1 June 2004 volume 103, No.11, P4232-4239. 日达仙减低肺部微菌生长，延长生存时间 日达

15、仙表达TLR2、TLR9对曲霉属微菌作出反应TLR1TLR2TLR3TLR4TLR5TLR6TLR7TLR8TLR9控制组曲霉属微菌日达仙XXXX曲霉属微菌+日达仙XXXX日达仙表达TLR4对细菌内毒素起反应*中国临床医学上海中山医院，张顺财等2004（11）：2628激活TLR2及TLR9/MyD88讯号通道对抗微菌日达仙增加败血症休克大鼠存活率实验组0hr24hr40hr72hr鼠腹膜炎加庆大霉素1mg/只10110鼠腹膜炎加庆大霉素1mg/只加T1, 1mg/只*3针10866*Goldstein et al.Method of treating spectic shockUsing t

16、hymosin 1.US patent number 5,585,352(1996)日达仙增加败血症休克大鼠存活率*Goldstein et al.Method of treating spectic shockUsing thymosin 1.US patent number 5,585,352(1996)实验组TNF(pg/ml)IL1(pg/ml)6-keto-PGF1(pg/ml)控制组检不出检不出583败血症休克鼠265819713871231828145败血症休克鼠+T1，1mg/只*3针123112968953113296日達仙組30例重度感染病人，內毒素及細胞因子變化。* 與手術前比較P0.05 日达仙在外科感染及重大手术中的应用 复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。中華肝膽外科雜誌，2004年3月10卷3期170-173。 痊瘉=症狀，體徵，實驗室檢查，病原學檢查均為陰性。顯效=症狀，體徵，實驗室檢查有一項未完全恢复，但病原學檢查必需陰性。進步：有好反應。無效：用藥72小時后病情無明顯進步或反應加重。复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。中華肝膽外科雜誌，2004年3月10卷3期170-173。 日達仙 在外科感染及重