病理生理学ppt课件-第六章--应--激

1、病理生理学第六章 应 激学习目标掌握：激和应激原、应激性溃疡的概念、热休克蛋白和急性期反应蛋白的概念；应激时蓝斑-交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的基本组成、基本效应及其在应激时的作用。熟悉：应激时其他激素分泌改变、应激时机体的主要功能变化。了解：应激原的种类和全身适应综合征的分期，应激时机体的代谢变化、内分泌功能障碍和心理、精神障碍。第一节 概 述一、应激的概念机体受到各种强烈的或有害的刺激时所出现的非特异性全身反应称为应激(stress)或应激反应(stress response)一定强度的刺激，除了引起与刺激因素直接相关的机体特异性变化外，都可以引起与刺激因素的性质无直

2、接关系的全身性非特异性反应第一节 概 述一、应激的概念不管刺激因素的性质如何，它所引起的机体生理生化反应和变化几乎相同炎症、缺氧、创伤、紧张、恐惧和悲伤这些不同性质的刺激，当达到一定强度时，都会引起机体共同的神经内分泌反应和细胞体液反应等，包括心率加快、血压升高、肌肉紧张、分解代谢加强和血浆中某些蛋白浓度增高等第一节 概 述适度的应激反应可加强机体的准备状态、提高对内外环境的适应能力和维持机体的自稳态过强的和/或过久的刺激可引起过度的应激反应，从而对机体产生损害，引起疾病甚至导致死亡第一节 概 述二、对应激的认识过程1929年Cannon提出了紧急学说(emergency theory)20世

3、纪30年代末，Selye提出应激综合征(stress syndrome)，并指出垂体-肾上腺皮质激素分泌增多在应激综合征中起重要作用交感-肾上腺髓质和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统其他许多神经递质和激素以及某些血浆蛋白都参与了应激反应第一节 概 述三、应激原(stressor)能引起应激反应的刺激因素称为应激原，大致可分为三种1.外环境因素，如感染、缺氧、中毒、创伤、手术、过冷、过热、噪音、射线、电击等。2.内环境因素，如饥饿、疼痛、失血、高热、炎症、低血糖、性压抑、心律失常等。3.心理社会因素，如工作压力、职业竞争、精神刺激、过度兴奋、居住拥挤、丧失亲人、生活孤独、战争动乱、自然灾害、突发事件

4、等。第一节 概 述应激原的作用可以是躯体性的或心理性的心理社会因素可引起良性应激或劣性应激，例如，事业上获得成功多引起良性应激；而失败往往引起劣性应激。因此，应激对机体的作用具有双重性。第一节 概 述四、全身适应综合征多数应激反应在应激原消失后机体可迅速恢复自稳态但如应激原持续作用于机体，应激会表现为动态的连续过程。Selye称之为全身适应综合征(GAS)，并将此过程分为三期：1警觉期 2抵抗期3衰竭期 第一节 概 述1警觉期 该期在应激原作用后迅速出现，机体处于最佳动员状态，有利于战斗或逃避，是机体防御保护机制的快速动员期，持续时间短机体的变化以交感一肾上腺髓质系统兴奋为主，伴有肾上腺皮质激

5、素增多主要表现为血压上升，心跳、呼吸加快，心、脑、骨骼肌血流量增加第一节 概 述2抵抗期 由于应激原持续作用，警觉期后机体进入适应或抵抗阶段此时，交感一肾上腺髓质系统的反应逐渐减弱，而肾上腺皮质激素分泌持续增多主要表现为代谢率增高、炎症与免疫反应减弱在此期，一方面机体适应抵抗能力增强；另一方面防御储备能力被消耗，因而对其他应激原的抵抗力下降第一节 概 述3衰竭期 强烈有害刺激的持续作用使机体抵抗能力耗竭，可再度出现警觉期的症状此时，机体发生严重的内环境紊乱，出现休克、器官功能障碍、应激相关疾病甚至死亡第一节 概 述多数应激只引起警觉期和抵抗期的变化严重的应激反应才进入衰竭期但是特别严重的应激，

6、经过短暂的警觉期与抵抗期后即进入衰竭期第二节 应激的发生机制一、应激的神经内分泌反应机制神经内分泌反应是应激的主要发生机制主要表现为蓝斑-交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的强烈兴奋第二节 应激的发生机制（一）蓝斑-交感-肾上腺髓质系统1基本组成 该系统的中枢整合部位在脑干蓝斑及相关的去甲肾上腺素能神经元，参与外周效应的是交感神经一肾上腺髓质系统，它们共同组成蓝斑一交感肾上腺髓质轴。第二节 应激的发生机制2基本效应(1)蓝斑蓝斑是中枢神经系统对应激最敏感的脑区其上行纤维投射到大脑边缘系统，成为应激时情绪、认知、行为功能变化的结构基础其下行纤维至脊髓侧角，调节交感神经和肾上腺髓质

7、的功能应激后蓝斑即刻释放去甲肾上腺素，引起警觉、兴奋、紧张、焦虑等情绪反应第二节 应激的发生机制2基本效应 (2) 交感-肾上腺髓质 应激时蓝斑发出的神经冲动下行引起交感-肾上腺髓质系统兴奋，其中交感神经兴奋主要释放去甲肾上腺素，肾上腺髓质兴奋主要释放肾上腺素，因此应激时血浆儿茶酚胺（去甲肾上腺素和肾上腺素）浓度迅速升高、应激的警觉期以该系统的强烈兴奋为主，故其主要参与调控机体对应激的急性反应第二节 应激的发生机制2基本效应(3) 蓝斑的去甲肾上腺素能神经元还与室旁核分泌促肾上腺皮质激素释放激素的神经元有直接的纤维联系，因此还能启动下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的反应。该通路可能是其启动下丘脑-垂

8、体-肾上腺皮质轴的关键结构之一。第二节 应激的发生机制3蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋在应激时的作用(1)有利作用 该系统兴奋使机体在应激时处于唤起状态，促进机体紧急动员，有利于应付各种变化的环境。其有利作用表现在以下几方面：提高中枢神经系统兴奋性，使机体警觉性提高；使心率加快、心输出量增加，提高组织器官血液供应；扩张冠状动脉、收缩皮肤和内脏血管，使血液重新分布以保证生命重要器官的血液供应；第二节 应激的发生机制3蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋在应激时的作用(1)有利作用 其有利作用表现在以下几方面：扩张支气管，改善肺通气，满足应激时机体对氧的需求；促进糖原与脂肪的分解，增加组织的能量供应；抑

9、制胰岛素分泌，促进促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、生长激素和甲状腺素的分泌，使各激素间的协同作用加强，以便更广泛地动员机体各方面的机制来应付应激时的各种变化。第二节 应激的发生机制3蓝斑-交感-肾上腺髓质系统兴奋在应激时的作用 (2)不利影响 包括心肌耗氧量增加、能量消耗过多、脂质过氧化增强、器官组织自由基损伤、血压升高、腹腔脏器缺血及胃肠道粘膜糜烂、出血、溃疡等第二节 应激的发生机制（二）下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统1基本组成 该系统的中枢位点位于下丘脑的室旁核和腺垂体，参与外周效应的器官是肾上腺皮质三者共同构成下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴第二节 应激的发生机制(1)下丘脑-垂体 下丘脑的室旁核

10、上行纤维投射到大脑边缘系统，主要与杏仁复合体、海马结构、边缘皮质有广泛的往返联系下行纤维主要通过激素调控腺垂体和肾上腺皮质第二节 应激的发生机制(1)下丘脑-垂体 应激原作用于机体后，位于室旁核的促肾上腺皮质激素释放激素神经元合成并释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，该激素通过垂体门脉系统到达腺垂体，再刺激垂体合成、释放促肾上腺皮质激素(ACTH)CRH和ACTH均是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴兴奋释放的中枢介质，其中CRH可能是应激时最核心的神经内分泌反应，其最主要功能是刺激ACTH分泌第二节 应激的发生机制(1)下丘脑-垂体 应激时CRH的另一个功能是调控情绪行为反应研究表明适量的CRH

11、增多可使机体兴奋或产生欣快感，促进机体的适应反应大量的CRH增加则使机体出现焦虑、抑郁、食欲与性欲减退，造成机体的适应障碍第二节 应激的发生机制(2)肾上腺皮质 腺垂体合成释放的ACTH作用于肾上腺皮质，使其合成并释放糖皮质激素(GC)，GC分泌增多是应激最重要的一个反应，对机体抵抗有害刺激具有极为重要的作用。第二节 应激的发生机制3下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统兴奋在应激时的作用(1)有利作用 通过蛋白质分解和糖原异生使血糖增高，保证能量供应通过允许作用（即糖皮质激素调节、支持儿茶酚胺的作用）促进脂肪动员，维持循环系统对儿茶酚胺的稳定性；稳定溶酶体膜，防止溶酶体酶外漏，减轻组织损伤；抑制炎症介

12、质白三烯、前列腺素、5-羟色胺、致炎性细胞因子等的合成与释放，使炎症反应、组织损伤减轻。第二节 应激的发生机制3下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统兴奋在应激时的作用 (2)不利影响 蛋白质大量分解，导致负氮平衡；抑制免疫反应和炎症反应，导致机体抵抗力降低；抑制性腺轴，导致性功能减退、月经失调；抑制甲状腺轴，导致T4转化为T3受阻；第二节 应激的发生机制3下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统兴奋在应激时的作用 (2)不利影响 引起物质代谢障碍，导致血糖增高、血脂增高、胰岛素抵抗此外，CRH的持续增加可抑制生长激素作用，导致生长发育迟缓；并引起行为改变，例如，抑郁、异食癖、自杀倾向等第二节 应激的发生机制图6-

13、1 应激时的神经内分泌反应图6-1 应激时的神经内分泌反应第二节 应激的发生机制（三）其他激素对应激反应的作用机制1醛固酮和抗利尿激素2胰高血糖素和胰岛素 3. -内啡肽4生长激素第二节 应激的发生机制1醛固酮和抗利尿激素 交感-肾上腺髓质兴奋使肾血管收缩和ACTH分泌增加，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使醛固酮水平增高，促进钠、水重吸收同时，应激原使抗利尿激素分泌增加，促进水的重吸收醛固酮及抗利尿激素均有利于应激时血容量的维持第二节 应激的发生机制2胰高血糖素和胰岛素 交感神经兴奋通过受体刺激胰岛细胞，使胰高血糖素分泌增加，通过受体抑制胰岛细胞使胰岛素分泌减少，二者共同作用的结果使得血糖

14、水平明显升高。第二节 应激的发生机制3. -内啡肽 应激原使腺垂体合成-内啡肽增多，在应激的调控中起重要作用：抑制ACTH和糖皮质激素分泌，避免垂体-肾上腺皮质轴过度兴奋抑制交感-肾上腺髓质系统活性，避免心率过快、血管过度收缩使应激时痛阈增高，减少机体不良反应，称为应激镇痛第二节 应激的发生机制4生长激素 急性应激时生长激素增加；慢性应激时生长激素减少，使生长发育迟缓生理应激时生长激素分泌增加；心理应激时生长激素分泌减少，亦使生长发育迟缓第二节 应激的发生机制二、应激的细胞体液反应机制除了神经内分泌反应外，应激原可使细胞内信号转导和相关基因被激活，引起某些蛋白质表达。这是应激时机体在细胞、蛋白

15、质、基因水平的非特异性防御反应。（一）热休克蛋白（二）急性期反应蛋白第二节 应激的发生机制（一）热休克蛋白(heat shock protein, HSP)1热休克蛋白的概念 热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质称为热休克蛋白其主要在细胞内起作用，属于非分泌型蛋白质研究发现，除了环境高温等热应激外，其他应激原，如寒冷、饥饿、创伤、缺氧、中毒、感染等，也能引起HSP的生成增加因此HSP又称为应激蛋白(stress protein, SP)第二节 应激的发生机制2热休克蛋白的组成 是一组在进化上十分保守的蛋白质HSP种类很多，分子量从15KD至l10KD，通常按分子量大小将其分成HS

16、P110、HSP90、HSP70、HSP60、小分子HSP、HSP10、泛素等多个亚家族第二节 应激的发生机制2热休克蛋白的组成 人类以HSP70为主HSP70可分成两大类：一类是细胞的结构蛋白（结构性HSP70），正常时即存在于细胞内另一类由各种应激原诱导生成（诱生性HSP70）第二节 应激的发生机制3热休克蛋白的结构与功能 HSP的基本结构是N端有一个具有ATP酶活性的高度保守的序列，C端有一个相对可变的基质识别序列其C端可与尚未折叠或因有害因素破坏了折叠结构的肽链结合，并依靠其N端的ATP酶活性，利用ATP促进这些肽链的正确折叠（或再折叠）、移位、修复或降解第二节 应激的发生机制3热休克

17、蛋白的结构与功能 结构性HSP帮助新合成的多肽链完成正确折叠，是一类重要的“分子伴娘” ；诱生性HSP主要与应激时受损蛋白质的修复或移除有关，从而在蛋白质水平起到保护和防御作用、HSP的功能包括细胞结构的维持、更新、修复和免疫第二节 应激的发生机制（二）急性期反应蛋白(acute phase protein，APP)1急性期反应蛋白的概念 感染、炎症或组织损伤等应激原使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应称为急性期反应(APR)这些蛋白质称为急性期反应蛋白，属于分泌型蛋白质第二节 应激的发生机制2急性期反应蛋白的来源 急性期反应蛋白主要由肝细胞合成少数由单核巨噬细胞、成纤维细胞合成第二节 应

18、激的发生机制3急性期反应蛋白的种类和功能(1)蛋白酶抑制剂(2)凝血与抗凝血蛋白(3)运输蛋白 (4)补体(5)其他 第二节 应激的发生机制(1)蛋白酶抑制剂 种类：如1抗胰蛋白酶、1抗糜蛋白酶、2巨球蛋白等功能：抑制蛋白酶。感染、创伤时体内蛋白水解酶增多，该类急性期蛋白可抑制蛋白水解酶的作用，避免蛋白酶对组织的过度损伤。第二节 应激的发生机制(2)凝血与抗凝血蛋白 种类：如凝血酶原、纤维蛋白原、纤溶酶原等；功能：促进凝血与纤溶，而且纤维蛋白在炎症区组织间隙有利于阻止病原体及毒性产物的扩散。第二节 应激的发生机制(3)运输蛋白种类：如血浆铜蓝蛋白、血红素结合蛋白等；功能：运输作用，如血红素结合

19、蛋白可与血红素结合；铜蓝蛋白可与铜结合，避免过多的游离血红素和铜对机体的危害，调节它们在体内的生理功能和代谢过程。此外，铜蓝蛋白可活化超氧化物歧化酶，故能清除氧自由基、减少组织损伤。第二节 应激的发生机制(4)补体 种类： C3、C4等功能：补体成分增多可提高机体的抗感染能力第二节 应激的发生机制(5)其他种类：C反应蛋白、纤维连接蛋白、血清淀粉样A蛋白等；功能：清除异物和坏死组织，例如，C反应蛋白可以促进吞噬细胞的功能、激活补体经典途径、抑制血小板磷脂酶使其释放炎症介质减少、与细菌细胞壁结合产生抗体样调理作用等。第三节 应激时机体的功能代谢变化一、代谢变化（一）糖、脂肪、蛋白质分解代谢增强（

20、二）机体处于高代谢率状态 第三节 应激时机体的功能代谢变化（一）糖、脂肪、蛋白质分解代谢增强应激时，糖原分解、糖异生明显增强，血糖增高体内脂肪动员，脂肪分解加强，血液中游离的脂肪酸和酮体增加肌肉组织分解增加，蛋白质分解增加，血液中氨基酸浓度升高，机体呈负氮平衡这些改变的主要原因是应激时儿茶酚胺、胰高血糖素、糖皮质激素等的升高以及胰岛素相对不足第三节 应激时机体的功能代谢变化（一）糖、脂肪、蛋白质分解代谢增强物质代谢的增强为应激时能量需求的增加提供了充足的能源储备肌肉组织的分解为肝脏提供了合成急性期反应蛋白、热休克蛋白等应激相关蛋白的原料，因此这些代谢变化对机体是有利的但是上述变化也可造成机体明

21、显消耗，有遗传易感性的病人可能诱发糖尿病第三节 应激时机体的功能代谢变化（二）机体处于高代谢率状态 应激时机体的代谢率明显增高高代谢率主要原因是应激时儿茶酚胺、糖皮质激素及肿瘤坏死因子等某些炎症介质释放增加，使机体脂肪消耗增加、肌肉组织分解旺盛所致高代谢率为机体应付紧急状况提供充足的能量，具有积极的意义但是过高的代谢率持续过久将使机体明显消耗、体重下降、组织修复能力降低，对机体产生不利影响第三节 应激时机体的功能代谢变化二、功能变化（一）中枢神经系统 该系统在应激时出现活跃的神经传导、神经递质和神经内分泌的变化应激时蓝斑区去甲肾上腺素能神经元激活、反应性增高；蓝斑投射区（下丘脑、海马等）去甲肾

22、上腺素水平增高。机体出现紧张和专注程度增高。过度反应时出现恐惧、焦虑、愤怒等情绪反应第三节 应激时机体的功能代谢变化二、功能变化（一）中枢神经系统 室旁核分泌的促肾上腺皮质激素释放激素是应激反应的核心神经内分泌因素之一。下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的适度兴奋有助于维持良好的情绪和认知学习能力；兴奋过度或不足均可引起中枢神经系统功能障碍，出现厌食、抑郁，甚至自杀倾向第三节 应激时机体的功能代谢变化（二）心血管系统 心血管系统应激时的反应主要是由交感-肾上腺髓质系统介导的，其基本变化是心率加快、心肌收缩力增强、心输出量增加、血压升高、冠状动脉血流量增加总外周阻力的变化视应激原不同而异：在与运动、战斗

23、有关的应激状态下，其结果是总外周阻力降低；在失血、心源性休克或某些精神应激的状态下，儿茶酚胺的作用使总外周血管阻力增高。第三节 应激时机体的功能代谢变化（二）心血管系统 某些情况下，精神应激可引起冠状动脉痉挛，尤其是在已有冠状动脉病变的基础上，会导致心肌缺血交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋，使心室颤动的阈值降低，冠状动脉和心肌已有损害时，强烈的精神应激有时可诱发心室颤动等心律失常，发生猝死第三节 应激时机体的功能代谢变化（三）血液系统 应激时，由于急性期反应蛋白增加等因素使血液凝固性增高，纤维蛋白溶解活性增强，全血和血浆粘度升高，红细胞沉降率增快，外周血白细胞增多、核左移，血小板增多且粘附力增强

24、这些变化有利于应激时抗感染、抗损伤、抗出血，但也使严重病例易于发生弥散性血管内凝血慢性应激常因单核巨噬细胞对红细胞破坏加强而发生贫血第三节 应激时机体的功能代谢变化（四）消化系统 应激时，由于交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋，使胃肠血管收缩、血流量减少、胃肠粘膜缺血、胃粘液蛋白分泌减少，出现胃粘膜糜烂、溃疡和出血慢性应激时消化系统功能的典型变化是食欲减退，严重时诱发神经性厌食症；部分病人应激时进食增加并成为肥胖症的诱因。在某些个体，心理应激可诱发肠平滑肌痉挛、收缩，并有腹痛、腹泻、便意或便秘，甚至诱发溃疡性结肠炎。第三节 应激时机体的功能代谢变化（五）免疫系统 应激时的神经内分泌变化对免疫系统有

25、重要的调控作用急性应激时，免疫反应增强，可见外周血吞噬细胞数目增多、补体和C反应蛋白等非特异性抗感染的急性期蛋白浓度升高但持续强烈的应激反应反而使免疫功能抑制，因为应激时起重要作用的儿茶酚胺和糖皮质激素均对免疫功能起抑制作用第三节 应激时机体的功能代谢变化（六）泌尿生殖系统 应激时，醛固酮及抗利尿激素的增加使钠水排出减少，有利于循环血量的维持激素持续增多则会引起钠水潴留，可能引发血压升高交感-肾上腺髓质系统和肾素-血管紧张素系统的强烈兴奋作用，使肾血管收缩、肾小球滤过率降低，发生肾泌尿功能障碍，导致内环境紊乱第四节 应激与疾病一、应激与疾病的关系应激不同程度地参与某些疾病的发生和影响病情的进展

26、有报道，50%70%的就诊病例系应激所诱发或被应激所恶化通常将应激作为病因引起的疾病称为应激性疾病，例如，应激性溃疡将应激作为重要条件或诱因而发生的疾病称为应激相关性疾病，例如，原发性高血压和支气管哮喘第四节 应激与疾病二、应激与躯体疾病消化系统的应激性溃疡、溃疡性结肠炎和神经性呕吐心血管系统的原发性高血压、冠心病和心律失常等内分泌系统的糖尿病、甲状腺功能亢进、发育迟缓和月经紊乱免疫系统的类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和支气管哮喘等第四节 应激与疾病（一）应激性溃疡1概念 在严重疾病或创伤（包括大手术）及其他应激情况下出现的胃、十二指肠粘膜的急性损伤，主要表现为胃、十二指肠粘膜糜烂、浅溃疡、渗

27、血、出血、穿孔等，称为应激性溃疡应激性溃疡是最常见、也是最典型的一种应激性疾病重病或重伤时应激性溃疡发病率高达75%100%，若当合并大出血，死亡率高达50%以上未合并出血和穿孔者，在原发病控制后数天内痊愈，不留瘢痕第四节 应激与疾病2发生机制(1)胃粘膜缺血：这是应激性溃疡形成的最基本条件(2)胃腔内H+进入粘膜：胃粘膜内H+增多是应激性溃疡发生的必要条件。(3)酸中毒和胆汁逆流：促进应激性溃疡的发生。第四节 应激与疾病（二）应激与心血管疾病1原发性高血压和冠心病 2心肌梗死与猝死 第四节 应激与疾病1原发性高血压和冠心病 长时间的情绪紧张和持续的负性心理状态（焦虑、抑郁、恐惧和愤怒等）均可

28、促进原发性高血压和冠心病的发生噪音、工作紧张、竞争激烈等因素均可使高血压患病率升高第四节 应激与疾病1原发性高血压和冠心病 应激引起原发性高血压和冠心病的机制如下：(1)应激时，交感-肾上腺髓质系统兴奋和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，使血管收缩、外周阻力升高、血容量增加，导致原发性高血压。(2)应激时，糖皮质激素持续增加，引起血胆固醇升高，并使血管平滑肌细胞内钠、水潴留，导致平滑肌细胞对升压因素的敏感性增高。这些均促进原发性高血压与动脉粥样硬化的发生。第四节 应激与疾病2心肌梗死与猝死 情绪心理应激是促发心律失常、急性心肌梗死、心源性猝死的主要诱因，被人们称为“触发器”(trigger)在原有冠状动脉病变或心肌损伤的基础上，情绪心理应激更易诱发心肌梗死、心律失常及猝死应激诱发的致死性心律紊乱主要是心室颤动第四节 应激与疾病2心肌梗死与猝死 其发生机制与下列因素有关：（1）交感-肾上腺髓质系统激活通过兴奋受体使心室颤动的阈值降低（2）引起心肌电活动异常（3）交感激活引起的急性期反应使血液粘度升高、凝固性增高，促进病损血管处（粥样斑块）血栓形成，引起心肌缺血、心肌梗死。第四节 应激与疾病（三）应激与内分泌功能障碍1应激与生长发育 慢性应激可使儿童