微生态制剂儿科共识和临床观察

1、微生态制剂儿科共识和临床观察目 录前 言国内临床使用的微生态制剂微生态制剂在儿科适用范围妈咪爱在儿科的临床应用微生态制剂使用和评价中应注意的问题微生态制剂的安全性今后研究建议前言微生态学（Microecology）是研究正常微生物群、环境与其宿主相互关系的一门新兴的生命科学，目前的研究主要集中在肠道菌群与人体的关系方面。人体肠道中定植着400-500种（最近通过分子生物学技术鉴定有1000余种），大约1013-1014个细菌，其数量约为人体细胞总数的10倍。正常情况下肠道菌群与人体处于共生状态，肠道菌群正常的形成与演替过程，以及维持相对的稳定状态对保护机体的健康和防治某些疾病是必不可少的。微生

2、态制剂 又称微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物或其促进物质制备成的制剂，具有维持或调整微生态平衡，防治疾病和增进宿主健康的作用。在国外已经制定了相关药物临床效果的循证评价和使用指南，但由于微生态制剂的作用具有显著的菌株特异性，而国外所使用的益生菌菌株与国内不完全相同，基于国外产品制定的评价和使用指南不适合于国内。国内临床使用的微生态制剂微生态制剂分为益生菌、益生元（原）和合生元（原）。益生菌（probiotics）是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生元（prebiotics）是指能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖，又

3、不能被宿主消化和吸收的物质。合生元（synbiotics）是指益生菌与益生元制成的复合制剂。益 生 菌益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂依据菌株的来源和作用机制分类原籍菌制剂菌株来源于人体肠道原籍菌群，服用后可以直接补充原籍菌，发挥作用，双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、粪链球菌等。共生菌制剂菌株来源于人体肠道以外，与人体原籍菌有共生作用，服用后能够促进原籍菌的生长与繁殖，或直接发挥作用，如芽孢杆菌、枯草杆菌等。真菌制剂布拉氏酵母菌属真菌制剂，有其独特的作用机制。原籍菌制剂商品名通用名菌种和菌株cfu/包、袋或片丽珠肠乐双歧杆菌活菌胶囊、散剂青春型双歧杆菌（菌株DM8504）5107 培菲康

4、双歧杆菌三联活菌胶囊、散剂长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪链球菌1107 贝飞达 双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪链球菌1107 金双歧双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 长双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌5107思连康 普乐拜尔 双歧杆菌四联活菌片婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡状芽孢杆菌 0.5107常乐康酪酸梭菌二联活菌胶囊、散剂酪酸梭状芽孢杆菌CGMCC0313.1、婴儿型双歧杆菌1107宝乐安酪酸梭菌活菌胶囊、片剂、散剂酪酸梭状芽孢杆菌CGMCC0313.11107适怡酪酸梭菌糖化菌肠球菌活菌制剂酪酸梭菌、糖化菌、肠球菌1109米雅酪酸梭菌片、散剂宫入菌(酪酸梭状芽孢杆菌

5、) 8107共生菌制剂商品名通用名菌种和菌株cfu/包、袋或片妈咪爱枯草杆菌肠球菌二联活菌多维颗粒枯草芽孢杆菌、屎肠球菌1.5108美常安枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊枯草芽孢杆菌、屎肠球菌1.5108抑菌生枯草杆菌活菌胶囊枯草芽孢杆菌整肠生地衣芽孢杆菌活菌胶囊、颗粒、片剂地衣芽孢杆菌（菌株BL20386）5108爽舒宝凝结芽孢杆菌活菌片凝结芽孢杆菌TBC169肠复康促菌生/肠复康片蜡样芽孢杆菌（菌株DM423）4108源首胶囊蜡样芽孢杆菌活菌制剂蜡样芽孢杆菌（菌株DM423）乐复康蜡样芽孢杆菌活菌制剂蜡样芽孢杆菌（菌株DM423）6108真菌制剂商品名通用名菌种和菌株cfu/包、袋或片亿活布拉氏

6、酵母菌散剂布拉氏酵母菌5109益 生 元主要指非消化性低聚糖（NDO），包括菊糖、低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、大豆低聚糖、乳果糖等主要应用于功能性食品和保健品作为药物在临床使用的仅有乳果糖微生态制剂在儿科适用范围一、推荐作为主要药物使用的疾病1、腹泻病益生菌能够通过补充肠道正常菌群、纠正菌群失调，分泌抑菌或杀菌物质和增强肠道局部免疫反应有效地清除病毒和细菌等机制，明显缩短腹泻病程、降低腹泻的严重程度，几乎可以应用于所有的腹泻病绝大多数感染性腹泻病儿存在着肠道菌群紊乱。对轮状病毒等病毒性肠炎，积极推荐早期使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物对

7、细菌或真菌感染性肠炎，在给予敏感抗生素或抗真菌药物治疗的基础上，推荐联合使用益生菌药物一、推荐作为主要药物使用的疾病抗生素相关性腹泻和肺炎继发性腹泻主要由肠道菌群紊乱所致，积极推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物对艰难梭菌感染引起的伪膜性肠炎的防治，布拉氏酵母菌有更可靠的证据支持迁延性和慢性腹泻病病因复杂，但往往由于各种原因导致肠道菌群紊乱，在排除特定病因以外，建议使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物2、功能性胃肠道疾病功能性胃肠道疾病病因不明确益生菌具有酸化肠道、改善排便和调节肠道免疫炎症反应的作用某些益生菌

8、能够全面缓解肠易激综合征IBS的症状对功能性消化不良（小儿厌食症）、功能性便秘和功能性腹痛，推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、酪酸梭菌等益生菌药物此外益生元药物（乳果糖）对功能性便秘疗效确切，推荐使用一、推荐作为主要药物使用的疾病2、功能性胃肠道疾病肠易激综合征（IBS）是常见的功能性胃肠道疾病之一近年的流行病学研究表明部分IBS患者发生在急性肠道感染之后并且IBS的发病与抗生素使用有关IBS患者存在小肠细菌过度生长、结肠发酵异常和肠道菌群失调推荐使用双歧杆菌等益生菌药物一、推荐作为主要药物使用的疾病二、推荐作为辅助药物使用的疾病1、肝胆疾病益生菌可以促进胆红素转化和排泄肝病患者往

9、往存在肠道菌群紊乱，对肝病（包括婴儿肝炎综合征）患者，推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌和芽孢杆菌等益生菌药物作为辅助治疗防治高血氨，推荐使用乳果糖作为辅助治疗微生态制剂在儿科适用范围2、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC） NEC发病机制尚不确切新生儿，特别是早产儿肠道正常菌群定植延迟或缺乏，致病菌过度生长繁殖可能是其发病的主要因素之一某些益生菌可以预防NEC的发生、降低其严重程度和死亡率对NEC的预防和治疗，推荐使用双歧杆菌制剂对早产儿或低体重儿喂养不耐受或喂养困难，部分报道使用双歧杆菌、粪链球菌、枯草杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物取得了一定的效果二、推荐作为辅助药物使用的疾病3、湿疹等过敏性

10、疾病婴儿湿疹与遗传、食物过敏、肠道菌群紊乱以及肠道通透性增加有关推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌和酪酸梭菌制剂作为辅助治疗二、推荐作为辅助药物使用的疾病4、乳糖不耐受双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌含有b-半乳糖苷酶，能够分解乳制品中的乳糖，减轻乳糖不耐受病人的症状或在肠道中迅速分解乳糖，使乳糖不耐受患者不易发生腹泻等症状二、推荐作为辅助药物使用的疾病5、炎症性肠病（IBD） IBD包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病发病机制可能为肠道细菌和环境因素作用于遗传易感的人群，导致肠粘膜免疫反应过高所致益生菌在IBD治疗中的作用已成为研究的热点二、推

11、荐作为辅助药物使用的疾病6、幽门螺杆菌感染在成人使用双歧杆菌、乳杆菌和粪链球菌制剂，联合抗幽门螺杆菌三联或四联疗法，能够提高对幽门螺杆菌的清除率，减少抗生素引起的副作用，在儿童可以试用7、其他预防腹部外科手术后感染等并发症、减轻放疗及化疗病人副作用以及预防医院获得性感染微生态制剂在儿科应用的疾病远远不止上述提到的范围二、推荐作为辅助药物使用的疾病婴幼儿期是肠道菌群形成的关键时期，容易受到疾病、使用抗生素、喂养方式、生活环境等因素的影响，而容易出现菌群紊乱菌群紊乱既可以引起感染等急性疾病，又与一些慢性疾病如过敏性疾病等有关，对儿童的健康可能产生长远影响微生态制剂具有维持肠道菌群稳定、增强免疫功能

12、、促进钙、铁和各种维生素等吸收作用，在理论上对儿童有增进健康和预防疾病的作用目前的确切证据有限，其实际效果有待更多的临床研究和观察三、健康促进作用微生态制剂使用和评价中应注意的问题菌株特异性和剂量依赖性益生菌药物的作用具有明显的菌株特异性和剂量依赖性，即某一菌株的治疗作用并不代表本属或种的益生菌均具有这一作用多种菌与单一菌、活菌与死菌制剂的评价各种益生菌药物使用的菌株和剂量不同，目前很难评价多种菌与单一菌制剂的优劣益生菌应该为活的菌株，而不包括死菌及其代谢产物与抗生素合用问题若需同时应用抗生素，应加大益生菌剂量或错开服药时间，最好间隔2-3小时以上布拉氏酵母菌、酪酸菌和芽胞杆菌制剂对抗生素不敏

13、感，可以与抗生素同时使用个体化结合病人的具体情况，了解病人是否已经或有可能存在菌群紊乱，是否有使用的指征微生态制剂的安全性微生态制剂的安全性微生态制剂是比较安全的一类药物，迄今为止，在全球范围内没有微生态制剂引起严重毒副反应的报道目前对益生菌安全性的担心主要是药物所使用的菌株能否引起潜在的感染，是否能携带和传递耐药性和能否产生有害的代谢产物双歧杆菌和乳杆菌是人体肠道正常菌群的主要菌种，也是目前微生态制剂应用最多的菌种，在发酵乳制品中的长期应用已经被证明了其安全性，极少有报道其潜在的致病性肠球菌已成为医院内感染的重要病菌之一，其对万古霉素耐药菌株日益增多，已经引起人们的密切关注。但至今国内未见到

14、使用微生态制剂引起感染和传播耐药的报道今后研究建议基础研究方面正常菌群与机体免疫和免疫相关性疾病正常菌群与感染及其相关性疾病正常菌群与机体代谢紊乱临床研究方面微生态制剂对社区获得性和医院获得性感染的预防、对高危人群过敏性疾病（包括食物过敏）的防治、对新生儿坏死性小肠结肠炎防治研究等同一制剂不同剂量或不同疾病不同剂量的效果评价，以及对市场上益生菌药物的安全性监测在进行临床效果评价时，最好采用多中心、随机对照（RCT）或随机双盲安慰剂对照设计妈咪爱在儿科的临床应用腹泻抗生素相关性肠炎便秘厌食新生儿黄疸乳糖酶缺乏和乳糖不耐受过敏性疾病妈咪爱对儿童常见疾病的治疗妈咪爱治疗婴幼儿秋季腹泻的临床研究研究目

15、的：用妈咪爱治疗RV肠炎的临床及菌群变化研究对象： 健康对照组：30例 常规组：30例 妈咪爱组：30例研究方法： 健康对照组： 常规组：常规治疗（包括抗病毒、补液、和对症等） 妈咪爱组：在常规治疗基础上，加用妈咪爱观察指标：小儿腹泻会议评定标准两组疗效比较显效（例/%）有效（例/%）无效（例/%）总有效率（例/%）妈咪爱组12（40%）14（46.67%）4（13.33%）36（86.67%）常规组9（30%）7（23.33%）14（46.67%）16（53.33%）P0.01武玉芝，止泻时间比较:妈咪爱组(3+1.34)d ,常规组+0.89)d ，t=2.27, P0.05 妈咪爱治疗小

16、儿轮状病毒肠炎的临床研究 *首都儿科研究所附属儿童医院12例HRV-RNA阳性患儿，6例妈咪爱治疗后3天内转阴，1例第5天转阴，余5例出院当日（5-7天）未转阴。妈咪爱迅速缓解患儿腹泻症状40例患儿治疗48-72小时后，对腹泻症状的疗效对照*首都医科大学附属儿童医院妈咪爱预防小儿肺炎继发腹泻的临床观察研究目的：探讨应用妈咪爱对小儿肺炎继发腹泻的预防效果研究对象：随机双盲对照对照组：166例预防组：174例研究方法：对照组：根据经验选择抗生素对症治疗预防组：在对照组基础上加用妈咪爱观察指标： 腹泻发生率继发腹泻发生率继发腹泻例数未发生腹泻例数腹泻发生率对照组166例848250.6%预防组174

17、例3713721.3%P0.01妈咪爱预防小儿肺炎继发腹泻的临床观察黄雪华，右江医学 2009，37（2）婴幼儿抗生素相关性腹泻临床分析研究目的：观察婴幼儿口服头孢克肟干混悬剂导致抗生素相关性腹泻情况及同时妈咪爱防治效果。研究对象：呼吸道感染婴幼儿研究方法： A组：头孢克肟组386例，口服头孢克肟（3mg,bid） B组：头孢克肟+妈咪爱 338例 疗程7-10天指标： 大便性状、颜色及次数两组腹泻发生率比较组别例数1岁（n）腹泻率（n%） A组头孢克肟组38611527（23.47%）27139（14.39%） B组加妈咪爱组3381028（7.84%）23614（5.93%）组别例数1-3

18、天腹泻率（n%）1-7天腹泻率（n%） 重症腹泻率（n%） A组头孢克肟组38611（2.85%）66（37.8%）7（1.8%） B组加妈咪爱组338022（13.77%）0王询等，婴幼儿抗生素相关性腹泻临床分析中外医疗，妈咪爱治疗小儿便秘112例临床观察研究目的：妈咪爱治疗小儿便秘的临床观察研究对象：随机对照对照组：92例妈咪爱组：112例研究方法： 治疗组：妈咪爱口服 对照组：大黄碳酸氢钠片口服观察指标： 显效：排便恢复正常，大便软1-2次/天 有效：排便间隔天数缩短1-2天1次 无效：临床症状与用药前相同两组疗效比较显效（例/%）有效（例/%）无效（例/%）总有效率（例/%）治疗组11

19、2例51（45.5%）58（51.8%）3（2.6%）109（97.3%）对照组92例20（21.7%）36（39.1%）36（39.1%）56（60.8%）P0.01卢芳萍，井冈山医专学报，2003，11（10）：6治疗组：妈咪爱口服对照组：大黄碳酸氢钠片口服妈咪爱治疗高间接胆红素血症和对肠道胆红素的影响研究目的：“妈咪爱”对中轻度母乳性高胆红素血症的临床应用价值研究对象：20例新生儿或婴儿高间接胆红素血症研究方法： 对照组：32例葡萄糖+肌酐+维生素 治疗组：14例妈咪爱1g/次，Tid观察指标：血清总胆红素、十二指肠液及粪便中- 葡萄糖醛酸苷酶同济医科大学附属同济医院，新生儿科杂志200

20、0（17）4，150两组治疗前后十二指肠液- 葡萄糖醛酸苷酶值比较（u/100ml)组 别例 数十二指肠液- GD（u/100ml）妈咪爱组对照组治疗前治疗前治疗后治疗后141466同济医科大学附属同济医院，新生儿科杂志2000（17）4，150两组治疗前后粪便中- 葡萄糖醛酸苷酶值比较(XSD）组 别例数粪便中- GD（u/100ml）妈咪爱组对照组治疗前治疗前治疗后治疗后202010102110.915413886102137041122同济医科大学附属同济医院，新生儿科杂志2000（17）4，150妈咪爱治疗间接高胆红素血症和对肠道胆红素的影响表中治疗前两组血清胆红素值相似。用妈咪爱治疗

21、后血清胆红素明显降低，而对照组无明显变化。组 别例数血清胆红素(mol/L)妈咪爱组对照组治疗前治疗前治疗后治疗后202088同济医科大学附属同济医院，新生儿科杂志2000（17）4，15010000例 新生儿口服“妈咪爱”临床观察*大连市妇产医院新生儿科观察例数结果未出现黄疸出现黄疸第一组生后即服妈咪爱者共6000例3000例(50%)3000例(50%)程度轻，2-3天治愈第二组生后三天服妈咪爱者共2000例400例(20%)服药后无黄疸或很轻1600例(80%)服药后第二天减轻，大部分第三天消退第三组生后三天以上出现生理性黄疸者共2000例黄疸极重者（经皮胆红素17mg/dl以上），服药

22、后，大部分黄疸三天内减轻，6-7天治愈，极个别患者需光疗。妈咪爱是早期预防和治疗新生儿黄疸的良药“妈咪爱”营养健肠功能临床观察研究目的：观察妈咪爱对新生儿至3个月内小儿的生长发育和健肠功能，以及对上感、肺炎、肠炎和脐炎的防治作用研究对象：新生儿60例研究方法： 观察组：32例，妈咪爱 1g/天 ，4-10内开始服用“妈咪爱”，连服3个月 对照组: 30例 指标： 体重、身高、大便次数、性质，有无腹泻及其他感染情况对婴儿营养、健肠功能的临床观察(一）正常新生儿服用妈咪爱后消化道症状及疾病发生的比较*北京妇产医院对婴儿营养、健肠功能的临床观察(二）N=22天数体重（Kg)正常新生儿服用妈咪爱后体重

23、增长比较益生菌对婴儿湿疹预防作用的临床观察研究目的: 现察生后6个月内口服益生菌对婴儿湿疹的预防作用研究对象： 200 5 年 3月一12月出生的足月新生儿235例 对照组：119例 正常喂养 治疗组：116例 正常喂养+益生菌研究方法：对照组：正常喂养治疗组：生后3d开始口服益生菌，每次半包，2次/d;3个月后每次1包，2次/d，连续服用6个月观察指标：湿疹发病率 组别例数婴儿湿疹例数百分率观察组11924 20.69%对照组11661 51.26%广东省东莞市塘厦医院 林立等 儿科药学杂志 2007年第13卷第4期国际益生菌研究进展益生菌制剂研发最新进展给药体内存活临床疗效提高应对制备和储

24、存以及给药过程中所面临的压力的耐受性提高肠内定植力和耐受力通过对菌株的修饰靶向性作用于特异病原体或毒素提高预防或治疗效果Six-Month Frequency and Proportion of Ever Experiencing Episode of Influenza-like Symptoms and Antibiotic Use During Intervention, 6个月干预期间发生流感样症状和抗生素使用的比例 Pediatrics 2009;124;e172-e179发热咳嗽流涕使用抗生素Symptom Duration According to Study Group Dur

25、ing 6-Month Follow-up Period6个月随访期间的症状持续时间Placebo 安慰剂组Lactobacillusacidophilus嗜酸乳杆菌组Lacidophilus/Bifidobacterium lactis嗜酸乳杆菌+双歧杆菌组N104110112MeanSD,d平均天数6.57.34.5 4.73.4 3.7Reduction vs placebo, % 相对安慰剂组下降比例NA31.847.725th percentile, d11150th percentile, d43275th percentile, d1065Pediatrics 2009;124;e172-e179益生菌和过敏症 According to the “hygiene hypothesis,”atopy results from