连锁分析PPT课件资料

1、连锁分析连锁分析目的：通过估算重组率确定两位点的相对距离质量性状数量性状LOD score连锁分析1 数量性状的连锁分析23连锁分析多点连锁分析一.LOD score连锁分析基本思想极大似然估计对数优势一、LOD score连锁分析orf22fF22ff12fF22ff12f1、假设重组率为2、构造似然函数L() 3、构造似然比4、对数变换F21fF12f1、假设重组率为2、构造似然函数L() 3、构造似然比4、对数变换5、对 求极大值 ，所对应的为重组率的估计值6、 称为LOD score例：LOD score为0.903F12fF21forLOD score为0.9031、表示考虑重组率为

2、 (连锁）的情况下， 比考虑随机重组（不连锁）的情况下， 产生已知后代的概率高8倍2、相为可能母亲相3、考虑两位点连锁比不连锁可能性高8倍5、从统计学考虑还需要进行假设检验4、Z（0）=0正LOD值表示支持连锁 ，负LOD值表示不支持连锁f22fF22ff12fF22ff12fabbaAbbaABbaaBbaABbaabbaABbaAbba一、LOD score连锁分析建立检验假设： 两个基因座不连锁。 两个基因座连锁显著性水平：一般取单侧右尾概率：0.001Morton(1955) 检验统计量：渐进的服从自由度为1 的分布两个基因连锁结论：2. 性染色体LOD值 2 ，支持连锁1. 常染色体

3、LOD值 3 ，支持连锁3. LOD值 -2，不支持连锁4、当常染色体 3 LOD值 -2； 性染色体2 LOD值 -2时 连锁证据不充分则需增加家系材料 一、LOD score连锁分析在于对连锁的判断能力强，能确定连锁程度，适于呈孟德尔遗传、外显率高、纯一的单基因突变病分析 优点：2、对遗传参数如基因频率、基因传递率、外显率及表型模拟率等依赖较大，故对一些复杂多基因疾病进行家系连锁分析很难获得满意结果 缺点：1、需要完整的系谱材料一、LOD score连锁分析二.数量性状连锁分析Haseman-Elston 线性回归方法定量性状值对性状位点IBD值的回归方程条件：1.假定性状为数量性状2.假

4、定控制数量性状的基因为单基因（单点）.假定通过父母和同胞对能有确定的IBD值Haseman-Elston 线性回归方法假设数量性状服从下面的模型 （1）某家庭两个兄弟姐妹计为一个同胞对，标记：1，2（2）某数量性状标记为: ,同胞对的性状表示为：（3）数量性状简单模型：一、表现性相似程度描述Haseman-Elston 线性回归方法一对基因 A1 A2基 因 型 A1A1 A1A2 A2A2基因型值 +a d -a用数轴图表示-ad0a: 基因型值Haseman-Elston 线性回归方法: 基因型值：群体该性状总平均值: 环境和其他因素对数量性状的影响表现型相似性：表现型越相似，越小Hase

5、man-Elston 线性回归方法二、基因型相似程度描述Haseman-Elston 线性回归方法IBD/IBS1/31/21/21/3IBD=0 IBS=11/11/31/21/3IBD=1 IBS=11/21/21/21/3IBD=2 IBS=2血缘一致（identical by descent,IBD）： 指的是子代中共有的一段DNA区域或共有的等位基因来源于一个共同的祖先。状态一致（identical by state,IBS）： 只考虑家系成员之间遗传标记或等位基因的相似性，而不管其是否来源于一个共同的祖先，也不需进行亲代的等位基因分型。IBD：、基因越相似，IBD越大表现型差别：表

6、现型越相似，越小基因相似程度：基因越相似，IBD越小同胞对的基因越相似，他们的定量性状的差距越小基因差别：IBD 模型推导：HasemanElston 通过种兄弟对基因型和相关条件概率，加性差、显性方差，假定基因和环境独立进行推导，确立了环境方差加性方差显性方差遗传方差定量性状值对性状位点IBD值的回归方程 3.2用于标记位点的连锁分析的回归方程模型还不能应用于连锁分析，原因如下：、实际情况下即使父母、同胞对的基因型已知，也不能保证IBD 值确定/父/父/父/父/父/IBD=1/父/父/IBD=1/父/父/IBD=2/父/父/IBD=2/父/父/IBD=1/父/父/IBD=1/父/父/IBD=

7、2/父/父/IBD=2/同胞对婚配型等等等等基于上述原因不能被用来进行连锁分析改进模型：两位点，： t为疾病位点为标记位点重组率通过构造联合分布表可得，是重组率的函数通过构造联合分布表可得，是，的函数Haseman-Elston模型可以通过该模型进行连锁分析环境方差加性方差显性方差遗传方差3、多点连锁分析两个位点的连锁分析目的主要是估算两个位点之间的重组率和检验两个位点之间是否连锁，可以用重组配子的频率来作为重组率的一个估计值，而重组配子的频率可以通过后代的重组个体的数量来计算。多点连锁分析采用两点连锁分析的思想统计各种配子的频率下标为f表示来源于父亲，下标为m表示来源于母亲AmBmCm(0,

8、0)AmBfCmAmBmCfAmBfCf(1,0)(0,1)(1,1)r00r10r01r11+=1AmBmCmAmBfCmAmBmCfAmBfCf(0,0)(1,0)(0,1)(1,1)r00r10r01r11+=1ABBCACAmBmCmAmBfCmAmBmCfAmBfCf(0,0)(1,0)(0,1)(1,1)r00r10r01r11+=1配子概率ABACBC(0,0)(1,0)(0,1)(1,1)r00r10r01r11000101101101配子概率ABACBC(0,0)(1,0)(0,1)(1,1)r00r10r01r11000101101101AB= r10+ r11AC= r0

9、1+ r11BC= r10+ r01AB= r10+ r11AC= r01+ r11BC= r10+ r01AB=BC= AC = 1/2r11 =1/4r00 =r11 =r10 =r11 =1/2（AB-BC+ AC） r01 =1/2（-AB+BC+AC） r00 =1-1/2（AB+BC+ AC） r10 =1/2（AB+BC- AC） 三个位点每两个自由组合AB= r10+ r11AC= r01+ r11BC= r10+ r01通过统计家系中各种配子的数量来计算各种单体型的频率从而估算三个重组率例：假设左边的配子来自于自己的母亲，右边的来自于父亲14CE757Eb14457Cb145

10、514Ea14547E414b514by57Ey414by547Eb144514a4ya144a1447、14C、E、a、b4、5n10=1n00=6n01=0n11=1r10 =1/8 r01 =0r00 =6/8 r11 =1/8 n10=1n00=6n01=0n11=1AB= r10+ r11=1/4AC= r01+ r11=1/8BC= r10+ r01=1/8假设检验：AB=BC= AC = 1/2零假设：确定显著水平思考题abbaAbbaABbaaBbaABbaabbaABbaAbbaaBbaaBba3、某家系如下，试写出该家系的对数似然函数2、试写出两位点连锁分析中LOD值的大小与连锁与否的关系1、试写出交换与重组之间的关系假设左边的配子来自于