药物效应动力学和临床合理选药

1、药物效应动力学和临床合理选药学习指南学习目的 通过学习药理学的重要分支药物效应动力学，为各篇具体药物药理学规律提供基础知识，为指导临床合理选药、以发挥药物的最佳疗效、减少药物不良反应提供理论依据。学习要点1.药物的基本作用 药物作用与药理效应的概念，药物作用的类型，药物作用的选择性；药物作用的双重性：治疗效果与不良反应。2.量效关系 剂量概念；量效关系曲线，效价强度与效能的概念；药物的质反应与量反应；治疗指数与安全范围；药物的构效关系。3.药物作用机制及药物与受体 受体的概念及特性；受体学说；激动药，拮抗药的概念；受体类型及细胞内信号转导系统。学习指南第一节 药物基本作用药物作用与药理效应药物

2、作用：药物对机体细胞的初始作用，是动因，是分 子反应机制。药理效应：药物引起机体生理、生化功能或形态的变化 ， 是药物作用的结果。药物作用模式图药理效应的类型兴奋：药物使机体原有功能增强的作用。抑制：药物使机体原功能减弱的作用。药物作用的选择性药物作用选择性：药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度。选择性高，作用靶点专一,效应范围窄,能特异性地影响机体功能选择性低，作用位点多,效应范围广, 影响机体全身或多种器官组织的功能药物选择性低是产生药物副作用的基础药物作用的两重性治疗作用对因治疗对症治疗替代疗法或补充疗法不良反应副反应 毒性反应后遗效应继发效应停药反应变态反应特异质反应药物依赖性第

3、二节 量效关系与构效关系药物量效关系概念量效关系量效曲线量反应质反应量反应的量-效关系曲线量反应的量效曲线特征性位点：斜率最小有效量效能或称最大效应半数最大效应浓度效价强度效能和效价强度的比较各种利尿药的最大效应和效价强度比较质反应的量-效关系曲线质反应量效曲线半数有效量（ED50）：能使群体中有半数个体可以出现某一 效应的剂量，常以效应指标命名。半数致死量(LD50)：效应以死亡为指标，常用以表示药物的 安全性。治疗指数(TI)： LD50/ ED50，用以表示药物的安全性。安全范围(margin of safety)：LD5/ED95的值或LD5 ED95之 间的距离。治疗指数和安全范围的

4、关系及其意义 频数分布曲线 质反应量效曲线 治疗指数和安全范围的关系及其意义构效关系(SAR)：指药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应药物结构基本骨架、侧链长短、立体异构（手性药物）、几何异构（顺式或反式）光学异构体第三节 药物作用机制药物的作用机制按作用性质和特点分类物理化学反应补充机体缺乏的相关物质影响内源性神经递质和激素作用于特定的靶位作用于特定的靶位影响酶的药物干预细胞膜的离子通道影响转运体通过受体作用产生药理学效应第四节 药物与受体作用受体的概念和特性一类存在于细胞膜、胞浆或细胞核内介导细胞信号转导的功能蛋白质受体的功能

5、识别配体转导信号受体特性 特异性多样性高敏性饱和性可逆性药物与受体相互作用的理论受体占领学说速率学说二态模型学说G蛋白耦联受体复合模型受体与药物相互作用D:药物,R:受体,DR:药物-受体复合物,E:初始效应与药理效应第一步：药物与受体结合药物与受体结合产生效应需要有亲和力和内在活性,后者是决定药物与受体结合时产生效应大小的性质,可用表示,通常01。两药亲和力相等时,效应强度取决于内在活性强弱两药内在活性相等时，效应强度取决于亲和力作用于受体的药物分类激动药（agonist）既有受体亲和力又有内在活性的药物 完全激动药(full agonist) 部分激动药(partial agonist)拮

6、抗药（antagonist）拮抗药为能与受体结合,具有较强亲和力而无内在活性，本身不产生作用,但因占据受体而拮抗激动药的效应 竞争性拮抗药(competitive antagonist) 非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)。竞争性拮抗剂与激动药对受体的作用非竞争性拮抗药与激动药对受体的作用受体类型G蛋白耦联受体配体门控离子通道型受体酶活性受体细胞内受体其他酶类受体 肽链，7个-螺旋往返穿透细胞膜 氨基酸组成不同配体特异性 细胞内部分有GP结合区G蛋白耦联受体模型G蛋白受体分类兴奋型G蛋白(stimulatory G protein,Gs)：激活AC使cAMP增

7、加抑制型G蛋白(inhibitory G protein,Gi)：抑制AC使cAMP减少磷脂酶C型G蛋白(PI-PLC G prottein,Gp)：激活磷脂酰肌醇特异的PLC转导素(transducin,Gt)G0：脑内含量最丰富，参与Ca2+ 及K+离子通道的调节。配体门控离子通道型受体与细胞外配体结合的离子通道：ACh、-氨基丁酸(GABA)、甘氨 酸、5-HT、谷氨酸和ATP等受体通道与细胞内化学配体结合的离子通道：cGMP、cAMP、IP3和Ca2+等酶活性受体主要指酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor)胞内区段有酪氨酸激酶活性，可促酪氨酸残基的自我磷酸化

8、而增强其酶活性，进一步促使其他底物酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，产生一系列细胞内信息传递。细胞内受体又称细胞核激素受体(ce11 nuclear hormone receptor),是存在于细胞质和细胞核内的一类特异蛋白质,与激素形成激素受体复合物后,在胞内与靶基因结合产生作用,调控其表达。其他酶类受体鸟苷酸环化酶(guanylate cyc1ase,GC) 膜结合型GC和胞浆可溶型GC膜结合型GC按与配体结合的特性分为：GC-A结合的是心钠肽；GC-B结合的是脑钠肽；GC-C结合的是细菌热稳定肠毒素。细胞信号转导相关的信使物质第一信使：多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外第一信使物质第二

9、信使：是靶受体激活后信息在胞质内依次向下一级效应器传递过程中产生的信息分子第三信使：指将信息继续向细胞核内转导的物质，包括生长因子、转化因子等受体的调节受体脱敏(receptor desensitization) 长期使用激动药 敏感性、反应性特异性脱敏 非特异性脱敏受体增敏(receptor hypersensitization)长期应用拮抗药或激动药水平降低 敏感性、反应性1.试述药物的不良反应类型及其特点。2.试述药物的作用机制。3. LD50/ ED50 的比值能否作为衡量所有药物安全性的指标？为什么？4.质反应量效曲线和量反应量效曲线有什么异同？各自的临床意义是什么？5.试从药物与受

10、体的相互作用论述激动药与拮抗药的特点。 思考题药物重要不良反应事件（1）含汞化学药物的危害：1890年以后应用汞和汞化合物致肢端疼痛病，约20个病人中有1个人死亡。在19391948年间，仅英格兰和威尔士地区就有585名儿童死亡。（2）非那西丁引起严重的肾脏损害：1953年以后，欧洲报告了2000例，美国报告了100例，加拿大报告了45例，有几百人死于慢性肾功能衰竭。（3）氨基比林引起严重的白细胞减少症：从1931年到1934年，仅美国就有1981人死于本病。相关链接（4）二硝基酚、三苯乙醇引起白内障：用二硝基酚人数超过100万人，白内障的发生率约为1%。美国有几十万人曾服用降胆固醇药物三苯乙

11、醇，引起白内障的约有1000人。（5）磺胺酏剂引起严重的肾脏损害：1937年美国采用工业溶剂二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，引起肾功能衰竭的病人358名病人，死亡107人。（6）二碘二乙基锡引起中毒性脑炎：1954年，法国制售含二碘二乙基锡的制剂用于治疗感染性疾病，引起270人中毒，死亡110人。（7）氯碘羟喹与亚急性脊髓视神经病：氯碘羟喹于1933年上市用于治疗阿米巴痢疾。60年代后期，出现双足麻木，刺痛、寒冷、无力等症状，约半数病人伴有程度不同的瘫痪，约1/4的病人有视力减退，据统计，造成的残疾人达1万多人，有几百人死亡。（8）孕激素与妇婴外生殖器男性化畸形： 1950年后，在美国有约600名女婴出现了外生殖器男性化畸形。（9）己烯雌酚与少女阴道癌： 1966-1969年间，发现少女患阴道癌病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚有因果关系，母前孕期服用此药者其女儿患此癌的危险性比不服用此药者大132倍以上。（10）沙利度胺与海豹肢畸形：沙利度胺于1956年首先在西德