药物与肾脏分析.pptx

1、药物与肾脏概述 众所周知，肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官。每位临床医生在治疗过程中都会不可避免地面临两个与肾脏相关的重要问题。一是考虑治疗药物对肾脏有无损害，损害的程度如何？其次是合并有肾脏损害时该怎样选药，剂量如何调整？这是涉及面极广的问题。本文仅能从常用的治疗药物着手，对这两方面进行简单的介绍。 肾脏的解剖生理学特点 1、排泄含氮代谢产物及有机酸等新陈代谢中产生的废物 肾脏是维持内环境稳定最重要的器官之一：2、调节水、电解质和酸碱平衡，保证体液容量、渗透压 及离子浓度等恒定3、内分泌功能，肾脏分泌的肾素、促红素、前列腺素和 缓激肽等，在肾内肾外都有着重要作用肾脏的解剖生理学特点 肾单位

2、 肾小球 肾小管 滤过功能重吸收、分泌肾单位是完成肾脏基本功能的主要结构： 肾脏的解剖生理学特点肾脏是药物中毒 作用的主要靶器官 药源性肾损害流行病学 据统计，我国每年死于药物不良反应的人数近20万，其中药源性肾脏疾病占34.2%在欧美国家，药物引起的急性肾损伤占20%，我国各地报道也在20%30%左右由抗菌药物导致的肾毒性损伤占36% 肾脏的解剖生理学特点肾脏易受药物损害的原因：肾脏血流丰富 占体重0.4%的肾脏，每分钟需要承受25%的心输出量 逆流倍增系统 使肾髓质和乳头部药物浓度增高，易导致肾乳头坏死 内皮表面积大 与药物接触面积大，致免疫复合物沉积，造成免疫损伤 肾脏的解剖生理学特点肾

3、脏易受药物损害的原因：肾小管作用 肾小管的浓缩功能、重吸收功能、酸化功能，分别使 药物浓度升高、蓄积以及析出沉淀肾脏耗氧量大 重吸收任务，代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量增加， 特别容易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害。患者因素 肾单位的数量随着年龄的增加而减少，老年人肾功能 的储备力下降药源性肾损害的发病机理免疫反应直接肾毒性诱发及加重梗阻性损害与用药剂量和疗程呈正相关。直接损伤肾小管上皮细胞。如影响细胞膜通透性改变、离子转运障碍、破坏胞浆线粒体、抑制或促进酶活性和蛋白质合成。例如：庆大霉素。抗癌药引起高尿酸血症，磺胺药结晶等引起肾脏梗阻性病变。与药物剂量无关，包括过敏反应（新青、磺胺类引起急

4、性间质性肾炎）和抗原抗体复合物（青霉胺致肾脏的损害）的作用。原有CRF、动脉硬化、糖尿病血管病变，低血压、贫血、脱水等，会增加药物的肾毒性药源性肾损害类型及常见药物肾前性氮质血症 肾前性氮质血症是急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的常见原因，是机体对肾脏低灌注的适应性反应，患者肾实质组织结构完好，恢复肾脏血流灌注后，肾小球滤过率（GFR）可很快恢复。 严重的肾脏低灌注可引起缺血性急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN），因此，肾前性氮质血症和缺血性ATN可以视为肾脏缺血性损伤的不同阶段。药源性肾损伤类型及常见药物 肾前性氮质血症利尿剂：大

5、量水容量丢失，刺激肾脏血管强烈收缩，使肾 小球灌注减少NSAIDs ：血容量减少或有效血容量降低的患者，其GFR 的维持部分是由于前列腺素介导的残余肾单位的 高灌注，而NSAIDs为前列腺素抑制剂ACEI：抑制出球小动脉的血管收缩，引起血清尿素氮和 血肌酐可逆性升高其他：造影剂、环孢素、两性霉素B、肾上腺素、去甲肾 上腺素、麦角胺、大剂量多巴胺等药源性肾损伤类型及常见药物肾性：急性肾血管损伤免疫抑制剂：环孢素、他克莫司、莫罗单抗-CD3抗血小板药物：噻氯匹定、氯吡格雷、奎宁抗病毒药物：干扰素、伐昔洛韦化疗药物：丝裂霉素、顺铂、博来霉素抗凝、溶栓药：华法令、肝素、链激酶这些药物在血栓形成的微血管

6、病变及肾脏血管损伤中起着重要的作用药源性肾损伤类型及常见药物肾性：急性肾小管损伤 引起急性肾小管损伤的常见药物为氨基糖苷类抗生素、第一代头孢菌素、磺胺类药物、两性霉素、环孢素、顺铂和异环磷酰胺等许多抗微生物制剂对肾小管上皮细胞产生直接的毒性作用应用顺铂和环磷酰胺者，急性肾小管坏死的发生率高达70%顺铂在近端小官细胞内积聚，引起线粒体及细胞膜损伤药源性肾损伤类型及常见药物肾性：急性间质性肾炎 急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）是由多种病因引起、急骤起病、以肾间质水肿和炎症细胞浸润为主要病理改变，以肾小管功能障碍和伴滤过功能下降为主要临床特点的一组临

7、床综合症。药源性肾损伤类型及常见药物肾性：急性间质性肾炎迄今为止，药物仍然是急性间质性肾炎的主要病因：抗菌药物：包括青霉素、头孢菌素类、利福平、异烟肼、氯霉素、红霉素、乙胺丁醇、喹诺酮类、多粘菌素B、四环素、米诺环素、万古霉素、呋喃妥因、磺胺类和甲氧苄啶非甾体抗炎药：选择性COX2抑制剂和美沙拉嗪等利尿剂：包括噻嗪类、呋塞米、氨苯蝶啶等其他：包括苯巴比妥、苯妥英钠、西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、卡马西平、别嘌醇、氯贝丁酯、甲基多巴、丙磺舒、干扰素、白介素-2、阿昔洛韦等药源性肾损伤类型及常见药物肾性：急性肾小球病变 以下药物通过改变肾小球的组织结构，以及肾小球的渗透性，引起患者浮肿、中度到重度

8、的蛋白尿： 金制剂、青霉胺、卡托普利、NSAIDs、锂制剂、干扰素-、帕来膦酸等药源性肾损伤类型及常见药物肾后性：梗阻性肾病肾小管内梗阻：阿昔洛韦、更昔洛韦、甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、磺胺药、膦甲酸、茚地那韦等。输尿管梗阻：美西麦角、麦角胺、二氢麦角胺、甲基多巴、吲哚洛尔、阿替洛尔、肼屈嗪及时停用药物，或采用肾脏替 代疗法，上述药物引起的急性 肾损伤一般都能较好转归 造影剂肾病 多数学者将造影剂肾病（radio contrast induced nephropathy，RCIN）定义为暴露于造影剂48小时内血清肌酐水平升高超过44.1mol/L，或较造影前升高超过25%；造影后48小时内血清肌酐水平

9、增加超过88.4mmol/L者定义为急性肾衰竭（ARF）造影剂肾病造影剂肾病已成为急性肾衰竭的重要原因，有报道其已经成为院内获得性急性肾衰竭的第三位最常见病因。危险因素主要包括原有肾脏疾病、糖尿病、老年人、造影剂用量过大、围造影期血容量减少、充血性心力衰竭、肝硬化、高血压、多发性骨髓、高尿酸血症、同时使用血管紧张素转化酶抑制剂和非甾体抗炎药等。临床表现多为轻型或亚临床型，易被忽略，重者表现为少尿型和非少尿型急性肾衰竭造影剂肾病发病机制EBDCA肾脏血流动力学 氧自由基损伤 肾小管阻塞 直接肾毒性作用免疫机制造影剂肾病防治：首先要严格掌握造影剂适应症，对确需造影者，应认真了解其有无引起造影剂肾病

10、的危险因素，如有无脱水和正在使用肾毒性药物等对高危人群应尽量减少应用造影剂，尤其是常规剂量静脉尿路造影不显影患者勿常规予以加倍剂量造影，应避免重复检查接受二甲双胍治疗的糖尿病患者发生造影剂肾病时，有发生乳酸中毒的危险，故服用二甲双胍患者宜在造影前停药48小时，直至明确未发生造影剂肾病再重新服用。对心功能不全的患者要注意补液量和补液速度。门诊患者可在术前、术后口服补液。马兜铃酸肾病马兜铃酸肾病（aristolochi acid nephropathy）指由于应用含马兜铃酸的植物药而引起的肾脏损害。 马兜铃属植物药主要包括关木通、马兜铃（果）、天仙藤（马兜铃茎）、青木香（马兜铃根）、广防己、朱砂莲

11、和寻骨风等。马兜铃酸肾病 目前，马兜铃酸植物药的肾脏毒性问题已引起了较足够的重视，但民间应用此类药物仍不少见，尤其值得注意的是许多常用复方中药制剂中含有不同量的马兜铃属类药物，这些药物在临床上应用仍较为广泛，应引起足够的警惕。马兜铃酸肾病发病机制：马兜铃酸可直接引起肾小管上皮细胞损伤临床表现：与所用马兜铃属植物药的种类、用量和用法以及个体易感性等有关，可表现为：急性肾损伤、慢性肾衰竭和肾小管功能障碍。防治：除了停用所有马兜铃属植物药或其制剂外，目前尚无有效的针对病因的治疗方法合并有肾脏损害时该怎样选药？剂量如何调整？药物对于肾脏病患者而言是真正的“双刃剑”肾功能不全患者的用药1、抗菌药物 许多

12、抗感染药物排泄的途径主要经肾小球滤过、肾小管分泌而排出体外，且一些抗感染药物本身具有肾毒性，因此肾功能减退时必须调整给药方案，其主要原则为：尽量避免使用肾毒性药物，确有应用指征时必须调整给药方案需根据患者感染的严重程度、病原菌对药物的敏感度等选用肾毒性低或无毒性的药物根据肾功能减退程度调整给药剂量和方法肾功能不全患者的用药根据抗感染药物的体内过程特点及其肾毒性的大小，其在肾功能减退患者感染时选用有以下4种情况：维持原剂量或剂量略减：属此类者主要包括由肝脏代谢或主要由肝胆系统排泄的大环内酯类，如红霉素、螺旋霉素等，利福平、多西环素等；青霉素类和头孢菌素类中，肾和肝均为重要排泄途径的部分品种亦属此

13、类，如氨苄西林、美洛西林、头孢哌酮和头孢曲松等。但在肾功能中度以上损害时则需减量使用。氯霉素和两性霉素B虽然肾功能减退时半衰期仅轻度延长，但由于两药具有明显的血液系统毒性和肾毒性，因此，宜根据病情，权衡利弊后再予以减量应用。肾功能不全患者的用药剂量需适当调整：此类药物无明显肾毒性，或仅有轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时，血半衰期明显延长，药物可在体内积聚。因此，在肾功能轻、中、重度减退时，均需适当调整药物剂量。如青霉素、头孢菌素类的大部分品种，如头孢他啶、头孢噻肟、头孢唑林、头孢孟多等，氟喹诺酮类中的氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星亦属此类。避免使用或确有应用指征时需在血药浓度监

14、测下减量使用：此类药物均有明显肾毒性，且主要经肾排泄，氨基苷类、万古霉素、多粘菌素等均属此种情况。不宜应用：此类药物主要为四环素类（除多西环素外）、呋喃妥因和萘啶酸肾功能不全患者的用药2、心血管药物 总的来讲，在肾功能不全时药物的剂量与肾功能正常者相差不大，因为这类药物多自小剂量开始，逐渐增加剂量以达到治疗效果，且又无不良反应利尿剂对于高血压和容量高负荷者是有帮助的，但不建议同时使用保钾利尿剂和ACEI类药物，以免发生严重的高血钾症。噻嗪类利尿剂在GFR30ml/min时多无效受体阻滞剂在肾功能不全时半衰期延长，需适当减量以免低血压ACEI类药物大多由肾脏排泄故需适当减量CCB大多经生物转化清

15、除，故无需减量肾功能不全患者的用药3、镇痛剂 大多数镇痛剂经生物转化而清除，但肾功能不全时镇痛剂的药动学发生明显改变，药物及其活性产物的体内分布、清除等都发生改变。例如，哌替啶的代谢产物去甲哌替啶，其清除率与肾功能密切相关且有诱发癫痫的危险，肾功能患者在使用数日或数周后，其发生癫痫的可能性大增，纳洛酮及其他口服拮抗剂都无法逆转其中枢毒性，因此，在肾功能不全患者中，应避免使用哌替啶。肾功能不全患者的用药4、抗癌药 在肾功能不全时，一些主要由肾排泄的抗癌药物，如博来霉素、顺铂、环磷酰胺、羟基脲、甲氨蝶呤等需要减量调整，而其他主要经肾外排泄的药物多无需调整肾功能不全患者的用药5、内分泌及代谢药物 大多数口服降糖药及毒性产物由肾脏排泄，肾功能不全时其半衰期延长，为避免低血糖的发生，在透析患者中多推荐使用胰岛素。在轻中度肾功能不全的患者，也可考虑使用格列吡嗪，它主要经肝脏代谢。甲状腺用药中，无论是抗甲状腺药物或是甲状腺替代制剂多不需要改变剂量肾功能不全患者的用药6、胃肠道用