西门子关于FDA和GMP讲课

1、西门子关于FDA和GMP讲课FDA与GMP的由来1902 Biologics Control Act 生物制品控制法 悲剧:在圣路易斯St. Louis至少5 个小孩在接受被污染的白喉抗生素后死于破伤风。大量的被接种天花的孩子也被报导了破伤风，其他美国和欧洲城市也出现了类似报导。 结果: 审查和测试生物制剂的设备及产品1906 Pure Food and Drug Act 纯洁食品和药品法案 产生了第一个政府管理机构 (今天称之为 FDA)结果: 销售掺假或贴错标签的药品属于违法行为1941 GMP 开始阶段悲剧: 1941年美国一家制药公司生产的磺胺噻唑片因被镇静安眠药苯巴比妥污染而致使近3

2、00人死亡或受伤害 结果: 这一事件促使FDA对有关药品的生产和质控的规定进行彻底修改，后来就演变成为今天的GMP。1963 药品 的 GMP (28 CFR 6358)针对药品生产、试验的良好的药品生产质量管理标准第一次被公布1978 药品生产21 CFR 的210和211局部 和 医用设备 ( 21 CFR 的820 ) CGMPs确保生产、处理、包装或保证药品的平安性，使其具有声标的成份、效能，并满足质量和纯度性状的要求时所使用的方法，设备或控制的最低的良好生产标准1997 电子记录与电子签名(21 CFR 11)要求进行某些控制，以保证所有数据和计算机系统的平安性和准确性。FDAFoo

3、d and Drug Administration美国食品药品管理局隶属于美国卫生教育福利部，负责全国药品、食品、生物制品、化装品、兽药、医疗器械以及诊断用品等的管理。FDA 的任务 定义标准和法规 认证新产品 对新风险和制造业的售后监视 为保护公共健康申请强制执行判决的诉讼FDA 相关法规 21 CFR 210 Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding Of Drugs 针对药品 21 CFR 211 Current Good Manufacturing Prac

4、tice for Finished Pharmaceuticals 针对药品 21 CFR Part 11 Electronic Records, Electronic Signatures 21 CFR 58 Good Laboratory Practice for Non clinical Laboratory Studies 21 CFR 606 Current Good Manufacturing Practice for Blood and Blood Components 21 CFR 820 Quality Systems Regulations 医用设备GMPGMP( Good

5、 Manufacturing Practice)即优良生产标准，是一个用来确保产品按照质量标准始终如一地生产和控制的系统。最早是应药品生产的要求而产生，并强制应用于制药行业，但其方式和方法也可以运用于其他非强制性验证行业，如食品、化装品等。狭义上讲用来定义药品生产、加工、包装、存贮的方法及设备和质量检测的最低要求，确保按照这些要求生产的药品符合平安要求并具备适当的成分、内容、质量和纯度。GMP规那么 (1) GMP法规(Regulators) 由管理机构如FDA 或欧盟管理委员会制定的，医药制造商必须依法强制执行的法律条文，如 FDA 21 CFR Part 210, 211, 11 etc.

6、 EU-GMP Directive EU-GMPRegulations法规 Legally binding (mandatory) character 合法性强制特性 Define the “What and not the “How定义“什么而不是“如何GMP规那么Guidance Documents and Recommendations 指导性文件和建议 Not mandatory 非强制性 Support for interpretation/Implementation 支持解释/执行，告诉您“如何做(2) GMP指导文件 来自管理机构或委员会的指导文件和推荐信,不具有强制性，用来支

7、持法规的解释和执行GMP机构 按照作用可分为两类， 法规制定机构，制定需强制执行的法规，也制定一些辅助法规执行的文件，如FDA、EU-GMP等 辅助执行机构，制定辅助法规执行的文件，如ISPE等ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering )国际制药工程协会 简述 为医药制造业提供教育、培训和技术出版物的全球、非营利性组织使命提供最新技术及法规趋势的专业信息提供最优方法和改善效率成员 制药的专业人员包括工程师、生物学家、化学家、质量保证/质量控制、产品、工艺过程开发、药剂师、法律及培训人员、学术界、提供者和其他专业人员。I

8、SPE (International Society for Pharmaceutical Engineering )GAMP-Forum?ISPE的技术小组委员会目的促进理解法律在卫生工业中的自动化系统的使用成员在卫生保健行业内从事自动化系统验证的相关行业专家相关出版物GAMP 4 Guide for Validation of Automated Systems GAMP Good Practice Guides: Validation of Process Controls Systems Validation of Legacy SystemsGMP认证 药物要进入一个国家或地区，必须

9、要通过该国家过地区相应机构的GMP认证。认证主要包含两个阶段： 药品生产者要向认证主管部门(如FDA)提交相应的证据，来证明生产者只要按照其生产标准能够并总能够生产出具备相应质量的产品。认证主管部门派员现场检查。验证 (Validation)Specification forPharmaceutical Product ValidatedPharmaceutical Product Specification forPharmaceutical Plant QualifiedPharmaceutical PlantValidationQualificationGoal: Drug safety

10、 through GMP 验证与确认的关系： 验证：用户获得产品 工艺质量的证据； 确认：获得设备及辅助系统 功能正常的证据。医药生产领域必须验证的方面包含原料、人员、方法/过程、设备等。是GMP的先决条件。验证(Validation) ：生产者生成证据的过程，验证指南法规制定机构及设备供给商制定出相应的验证指导方法，用于确保成功的验证： FDA于1987年发布了“过程验证通用原那么指南(Guideline on General Principles of Process Validation); 具体到计算机系统的验证，不同的机构与组织也发布了相应的验证手册： 国际制药科技协会(PDA)：T

11、echnical Report No.18 on the Validation of Computer-related System 国际制药工程协会(ISPE)：Good Automated Manufacturing Practice, Supplier Guide,即我们常说的GAMP 一些有实力的大型设备供给商也有各自的自动化系统验证手册，这些手册一般都同GAMP4一致，遵守了如FDA、EU及其他机构的验证要求。如西门子发布的：SIEMENS Validation Manual。 如何验证 什么是需要验证的？ 医药生产领域必须验证的方面包含原料、人员、方法/过程、设备等。 验证方法 对

12、需要验证各方面可以采用不同的验证方法，我们这里讨论的是对自动化系统的验证。如何验证自动化系统 验证是一个很繁琐的过程，通常，模块化的方法可以使验证更容易管理。对于自动化系统的验证公认的方法是基于生命周期模型,我们就GAMP4中描述的生命周期模型进行阐述。 生命周期模型(Life Cycle Model)生命周期模型主要包含以下阶段: 准备阶段标准(Specification)实施(Implementation)测试/确认(Test/Qualification)结束阶段准备阶段验证方案确认方案质量与工程方案准备阶段验证方案(VP)：说明整个系统(包含原料、人、方法/过程、设备等)的总体验证策略及

13、相关验证的负责方，VP由用户完成。质量和工程方案(QPP)：定义工程和质量管理的框架和流程。例如定义管理文档流程和改变控制(Change Control)流程等，描述工程生命周期模型及相关的质量活动，并指明相关阶段的责任人。本文档应由客户在首个设备供给者(Supplier)文档前完成，以确保定义的质量流程被应用到整个工程。确认方案(QP)：详细描述确认活动，定义要进行的测试并明确对应的责任人，描述每个测试阶段的测试流程。如果工程中没有QPP,那么QP必须包含QPP的主题内容。标准(Specification)用户需求标准功能标准设计标准标准(Specification)用户需求标准(URS)：

14、描述用户的需求，明确和准确定义用户需要系统去做什么 。由客户提供。功能标准(FS)：根据URS，描述系统的详细功能，即如何实现URS的需求。由系统提供者生成并有由客户检查其可行性，并最终由用户批准。设计规划(DS)：系统提供者基于FS并使用具体描述对其进行扩展，最终得出实施工程所需的具体硬件、软件，并说明他们各自属于什么级别，定义过程变量列表等，包含以下文档：硬件设计标准 (HDS)软件设计标准(SDS)软件模块标准(SMDS)变量表、I/O-列表 、参数列表等.实施(Implementation)创立模块测试模块创立工程程序实施(Implementation)按照设计标准来建设系统。实施过程

15、中要遵守：(质量与工程方案)QPP中定义的流程与指导(如代码标准，命名习惯，数据备份)外良好工程标准(GEP)： 文档管理 配置管理，工程和客户的标准操作标准 SOP 变更控制流程的建立 控制供给商的工作 工程员工的培训和资格认证测试/确认(Testing/Qualification)出厂测试现场测试安装确认操作确认性能确认FATSAT-IQSAT-OQPQ测试/确认(Testing/Qualification)FAT (Factory Acceptance Test)出厂测试,用于出厂前发现和去除所有编程错误，测试由系统提供者进行，并由用户批准，这意味着用户接受了软件方案并同意将系统运送到现

16、场。SAT (Site Acceptance Test):现场测试,用来证明系统可以在现场环境下正常工作，并同现场仪器及设备配合良好。IQ( Installation Qualification):安装确认,在设备安装时确认所安装的是否是标准中所描述的。OQ( Operation Qualification):操作确认,确认设备是否具备标准中所描述的操作功能。PQ( Performance Qualification):性能确认,确认设备是否具备标准中所描述的性能。注意：同时进行测试和确认是一个省钱省时的好方法，可细分为现场安装确认(SAT-IQ)和现场操作确认(SAT-OQ)，在确认方案中应

17、方案好哪些在FAT中已进行的测试在SAT中不再重复。结束阶段确认报告出厂测试验证报告结束阶段确认报告(QR):总结所有的测试结果，用以表示确认阶段的结束。由系统提供者/客户完成，客户批准。验证报告(VR)：完成所有确认阶段和客户附加的验证活动后，由客户书写验证报告，确认的结果和验证活动被总结，从而证明该系统已经被验证。职责客户负责提供者负责客户、提供者共同负责GMP环境下对自动化系统的要求前言: 本章将描述GMP环境下对自动化系统的要求，这些要求应根据情况在生命周期模型的标准(Specification)阶段做充分地描述。硬件分类按照GAMP4自动化系统中的硬件分为2类：类1 ：标准硬件 成品

18、商用硬件，这些硬件必须是经过质检的。 这些硬件在安装确认(IQ)中被确认并记录。类2：用户定制硬件 其功能必须被详细测试并记录。软件分类(1)按照GAMP4自动化系统中的软件分为5类：类5：客户自定义软件 用户自定义用来满足特殊需求的软件。 所有自定义模块须进行测试。类4：可组态软件包 可组态的预制软件模块 名称和版本须在安装确认(IQ)时确认和记录，用户用到软件包的功能在操作确认(OP)中确认和记录。类3：标准软件包 商用的标准软件包 名称和版本须在安装确认(IQ)时确认和记录，用户用到的功能(如平安、报警、消息等)须在操作确认(OP)中确认和记录。类2：固件 软硬件的结合体，如现场仪表和微型控制器等 名称、版本及其配置须在安装确认(IQ)时确认和记录，其功能须在操作确认(OP)中确认和记录。类1：操作系统 已有的商用操作系统。 不必验证，但在安装确认(IQ)时需要确认并记录其名称和版本。软件分类(2) 注意：软件的类别越高，测试所需的工作量越大， 因此尽量使用