抗生素药物分类和不良反应

1、抗生素药物分类和不良反应抗生素定义 是微生物的次生代谢产物或合成类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。抗生素应用：抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗免疫抑制和刺激植物生长作用应用在农业、畜牧和食品工业等方面抗生素的来源：生物合成(发酵)化学全合成半合成方法半合成抗生素通过结构改造增加稳定性降低毒副作用扩大抗菌谱减少耐药性改善生物利用度提高治疗效力改变用药途径抗生素杀菌作用的主要机制抑制细菌细胞壁的合成抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁殖 (-内酰胺抗生素)与细胞膜相互作用影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用

2、(多粘菌素和短杆菌素)干扰蛋白质的合成使细胞存活必需的酶不能被合成 (利福霉素，氨基糖苷类，四环素类和氯霉素)抑制核酸的转录和复制阻止细胞分裂和（或）所需酶不能合成(博来霉素、喹诺酮类)按化学结构的分类：-内酰胺抗生素四环素类氨基糖苷抗生素大环内酯类氯霉素类抗生素耐药机制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞1. -内酰胺抗生素四个原子组成的-内酰胺环-内酰胺环的作用发挥生物活性的必需基团在和细菌作用时， -内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长环张力比较大，使化学性质不稳定易产生开环导致失活-内酰胺抗生素的分类(按结构分)

3、 青霉素类 头孢菌素类经典非典型的-内酰胺抗生素类单环的-内酰胺 碳青霉烯青霉烯 氧青霉烷 结构特征都具有一个四元的-内酰胺环-内酰胺环通过氮原子和邻近的碳原子与第二杂环相稠合(单环除外)与氮相邻的碳原子连有一个羧基(具有单环结构的诺卡菌素除外)-内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基侧链立体结构稠合环不共平面环上取代基的立体化学标位用和符号手性碳青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R头孢菌素类的绝对构型：6R、7R12456123567一.青霉素类:天然青霉素：发酵制得半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶12461. 青霉

4、素钠(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐36结构特征由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成结构特点由-内酰胺环、五元的氢化噻唑环及酰胺侧链构成-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力比较大-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不共平面，故不能共轭易受到亲核性和亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂进攻来源于细菌，产生药效进攻来源于其它，则失效发 现第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离而得理化性质青霉素钠是白色结晶性粉未；无臭或微有特异性臭味；有吸湿性。青霉素钠或钾水

5、溶液在室温易分解游离的青霉素为一个有机酸，不溶于水，溶于有机溶媒注射给药不能经口服给药胃酸导致开环和侧链水解，失活只能注射给药青霉素钠或钾水溶液在室温也易分解，故用粉针，注射前用注射用水现配现用。 稳定性在以下环境中：强酸性弱酸性碱性或酶胺或醇强酸性在强酸性或氯化高汞作用下，发生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放CO2，生存青霉醛弱酸性碱性或酶胺或醇遇到胺和醇时，向-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺和青霉酸酯作用机制抑制细菌细胞壁的合成。合成需要粘肽转肽酶的催化。-内酰胺酶就是抑制粘肽转肽酶，使催化反应不能进行，从而阻碍细胞壁的合成，导致细菌死亡。选择性哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细

6、胞壁G+的细胞壁粘肽含量比G-高青霉素G对G+的活性比较高也造成其抗菌谱比较窄的原因。体内代谢临床注射给药后，能够迅速吸收很快以游离酸的形式经肾脏排出延长作用时间的方法与丙磺舒合用，能抑制代谢，降低其排泄速度，延效制成难溶性的盐，维持血中有效浓度有较长的时间普鲁卡因青霉素 羧基酯化 在体内缓慢释放出青霉素G临床应用主要用于G+，如链球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染。第一个用于临床的天然的抗生素，不能口服，用其钠盐，增强水溶性临床通常用粉针剂使用缺点及不良反应对酸不稳定只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄对G+的活性比较高产生耐药性对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡产生过敏的原

7、因青霉素类-内酰胺类抗生素的过敏原有内源性和外源性两种外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质。内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环的开环自身聚合，生成的高分子聚合物。过敏反应使用前皮试1,7位开环，聚合712、苯唑西林钠耐酶12345结构特点 在弱酸条件，微量铜离子的催化下，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。在339nm波长处有最大吸收峰。作用特点可口服、注射用药主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染甲氧西林第一个用于临床的耐酶青霉素。耐酶青霉素侧链具有较大体积的基团取代阻止了化合物与酶活性中心的结合广谱的半合成青霉素有

8、一个手性碳原子临床用其右旋体，其构型为R-构型 阿莫西林(Amoxicillin)对羟基苯甘氨酸理化性质1. 性状：白色或类白色结晶性粉末，味微苦。微溶于水，不溶于乙醇。2. 酸碱两性：羧基(酸性)、酚羟基(弱酸性)氨基(碱性)青霉素N (Penicillin N) Amoxicillin的氨基侧链引起聚合反应 Penicillins的构效关系羧基是活性的必需基团，酯化可失活，但有时也作成前药。Penicillins的构效关系Penicillins的构效关系侧链可以被不同的杂环取代，其活性可以得到适当的增强。Penicillins的构效关系Penicillins的构效关系-CH3或-OCH3取

9、代活性降低(3)DCC法(2)酸酐法 (1)酰氯法 半合成青霉素衍生物的化学合成方法以Penicillin G为原料，经青霉素酰化酶(Penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合 Penicillin G经酶解生成6-APA6-APA与相应的侧链酸缩合 临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备合成6-APA思考为什么青霉素G不能口服？为什么其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？ 天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。 二.头孢菌素类:分为：天然头孢菌素：头孢菌素C、头霉素C半合成头

10、孢菌素天然头孢菌素头霉素C:对酶稳定头孢菌素C:对酸较稳定7-ACA头孢菌素C头孢菌属真菌产生对酸比较稳定能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对G-亦有活性。结构特点母核是四元的-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成，环张力比青霉素母核小。 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定 当受到亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻时，C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团带着负电荷离去，导致-内酰胺环开环，失活。代 谢C-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。半合成头孢菌素现临床用药均为半合成头孢菌素以头孢菌素C或头霉素C为先导化合物进行结构改造。

11、头孢氨苄 母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA)33临床用途口服给药对革兰氏阳性菌效果好对革兰氏阴性菌的效果较差临床主要用于敏感菌所致感染的治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗头孢乙腈 Cefacetrile用钠盐，主要用于革兰氏阳性菌注射给药头孢唑林 Cefazolin对革兰氏阴性杆菌的作用较强耐酸和耐酶，作用时间较长注射给药头孢拉定对耐药金葡菌和耐药杆菌均有效可口服或注射给药头孢克洛主要用于革兰氏阳性菌对胃酸稳定，口服给药头孢呋辛对革兰氏阴性菌活性较强对-内酰胺酶稳定注射给药头孢他啶3位季铵基团对革兰氏阴性菌的作用突出对绿脓杆菌作用强，超过其它抗生素头孢西丁对革兰

12、氏阳性菌的抗菌性能弱，对革兰氏阴性菌作用强。与多数头孢菌素有拮抗作用头孢噻肟钠化学名：(6R,7R) - 3-(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基- 4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基- 8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠结构特征：7-位的侧链酰胺位是顺式的甲氧肟基。构效关系 理化性质1、性状：白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或微有特殊臭味易溶于乙醇，不溶于氯仿2、稳定性光照下，甲氧肟基发生顺反异构顺式异构体抗菌活性是反式异构体的40100倍。避光保存，水溶液注射剂临用前配制。体内代谢3-位的乙酰氧基在血清中易水解 临床应用对革兰氏阴性菌活性增强，尤其对肠杆菌作用强

13、，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎，呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗构效关系 7被CH3、Cl、或含N杂环取代，活性增强或改变体内药代动力学三.非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂非经典的-内酰胺抗生素类：碳青霉烯青霉烯 氧青霉烷 单环的-内酰胺抗生素-内酰胺酶抑制剂； 克拉维酸钾、舒巴坦-内酰胺酶细菌产生的保护性酶使某些-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活产生耐药性的主要机制-内酰胺酶抑制剂针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。对-内酰胺酶

14、有很强的抑制作用本身又具有抗菌活性克拉维酸钾又名：棒酸氧青霉烷酸的结构结构特点作用机制克拉维酸的环张力大，更易接受-内酰胺酶结构中的亲核基团的进攻，产生不可逆的结合物。可与多数-内酰胺酶牢固的结合。作用特点第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂抗菌活性微弱单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。 舒巴坦钠为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂又叫氢霉烷砜作用机制同前青霉烯舒他西林氨苄青霉素与舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成双酯结构的前体药物口服迅速吸收，水解后，氨苄青霉素与舒巴坦在血清中有较高的浓度单环的-内酰胺抗生素诺卡霉素Nocardicins A天然、有活性对酸、碱都比较稳定对各种-内酰胺酶

15、都很稳定抗菌作用差，至今未用于临床3-氨基诺卡霉素 3-ANA利用其母核3-氨基诺卡霉素进行结构修饰，制备多种衍生物3氨曲南是第一个全合成的单环的-内酰胺抗生素，并用于临床。13123124作用特点对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应小。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好2. 四环素类抗生素Tetracycline Antibiotics 四环素类抗生素由放线菌产生的广谱抗生素具有氢化并四苯的基本骨架包括土霉素、金霉素、四环素及半合成衍生物，主要是5、7位取代基不同土霉素5-OH，7-H金霉素5-H，7-Cl四环素5-H，7-H123456789101112四环素Tetracycline理化性质1.酸碱性：含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为两性化合物临床上用其盐酸盐2.稳定性干燥条件下比较稳定，但遇光易