新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展

1、新型正性肌力药左西孟旦的临床研究希望左西孟旦作为新型正性肌力药钙增敏剂的一种,由于其具有增长心肌紧缩力而不增长心率和心肌耗氧量等长处,被以为很有临床应用远景的新药。本文就比年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。一、左西孟旦的作用机制如今临床应用的正性肌力药重要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶按捺剂类,它们终极都是通过增长心肌细胞内的a2+的浓度来引发连续串的反响,从而增长心肌细胞的紧缩力。左西孟旦那么差异,它并不直接增长心肌细胞内的钙离子浓度或增长肌钙卵白和与a2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙卵白(tn)的氨基酸氨基末了结合,增长tn与a2+复合物的构象不变性。tn与a2+结合

2、后,原肌凝卵白的分子构象产生改变,排除了它对付肌纤卵白和横桥彼此结合的拦阻作用。横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维紧缩。别的,与其他的钙增敏剂在紧缩期和舒张期都作用于tn和a2+的复合物差异,左西孟旦与tn的结合呈a2+浓度依靠性,即把稳肌细胞内的a2+浓度高时(心肌细胞紧缩时)它与tn的亲和力高,而心肌细胞内的a2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与tn的亲和力低。以是它在紧缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防范或减轻大概的舒张成效损害。除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能按捺心脏的磷酸二酯酶(重要是磷酸二酯酶iii)的活性,产生和磷酸二酯酶按捺剂一样的作用:使ap落解受阻,ap

3、含量增长,进一步使细胞膜上的卵白激酶活性增长,然后作用于ap介导的信息通报,使细胞内ap的含量上升,促进钙通道膜卵白磷酸化,a2+内流增长,心肌紧缩得到加强。但是,只有在左西孟旦的浓度0.3l/l时才发挥此作用,临床保举利用的剂量范畴(0.030.3l/l)内并不出现此作用3。而且与磷酸二酯酶按捺剂比拟,它不会产生ap依靠的肌钙卵白i的磷酸化所引起的肌丝对a2+敏感性低落。左西孟旦可以或许扩张冠状血管、肺血管、脑血管等很多构造血管。只管对其机制举行了普及的研究,但是仍未明白。如今以为大概的重要机制是激活了血管平滑肌的k通道开放,对付小阻力血管,重要是atp敏感的k通道。k通道的开放使得细胞膜超

4、等化,按捺钙离子内流,同时激活钠钙互换体将钙排挤,使得细胞内钙淘汰,导致血管扩张5。别的,有实行证明,由于细胞内钙离子的淘汰与血管平滑肌紧缩力的低落不成比例,左西孟旦大概低落平滑肌细胞的紧缩成效卵白对钙离子的敏感性。这是它扩张血管的另一大概机制6。二、左西孟旦的药理作用左西孟旦增长心肌紧缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血活动力学的变革。研究表现:左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力落落,每搏量、心输出量和心指数增长,而心率和心肌耗氧无显着变革。这些均有利于心成效的改进。在改进心成效方面,比拟别的的正性肌力药它有很多上风。一方面其增长心肌紧缩力的作用与别的正性肌力药相称,乃至要

5、更强,而且同时可以或许扩张血管。左西孟旦可以或许扩张冠状动脉血管,不增长氧的斲丧,而且在保举的临床利用剂量下没有出现像房性或室性快速型心律变态如许的严峻副作用,因此大概成心肌庇护作用。临床研究表现它能改进心肌缺血患者的保存率。只管其详细缘故原由尚不明白,如今很多研究结果提示左西孟旦的抗心肌缺血作用与它激活atp敏感的k通道有关。左西孟旦激活线粒体atp敏感的k通道开放,防范线粒体的钙超载,不变线粒体膜电位,庇护高能磷酸盐和调治线粒体基质容量大概是它的作用机制。也有研究在没有冠状动脉侧支循环的缺血再灌注模子上应用左西孟旦创造,它没有减小缺血心肌的面积。提示左西孟旦的抗心肌缺血作用有大概跟它促进冠

6、状动脉侧支循环有关。三、临床应用1.急性失代偿心力衰竭的治疗左西孟旦最早被应用于治疗充血性心力衰竭,其有用性和宁静性得到大范围的临床试验所证明,具有代表性的有lid研究。该研究是一个随机双盲多中央的试验,选择严峻低心输出量的心力衰竭患者203例,别离应用左西孟旦和多巴酚丁胺连续静脉输注24h后,比力两组24h的血活动力学变革、31d和180d的殒命率。结果表现左西孟旦在增长心输出量和低落肺毛细血管楔压方面要显着优于多巴酚丁胺。31d和180d的病死率要显着低于多巴酚丁胺组。2022年,一项欧洲心脏病协会关于心力衰竭的治疗指南也发起对那些没有低血压和血容量不敷的心力衰竭患者可以选用左西孟旦治疗。

7、比来,两个紧张的大范围的reviveii和survive研究结果宣布,其结果固然可以明白它对心力衰竭患者有益,但是并没有到达预期的结果,因此以为没有来由对全部的心力衰竭患者应用,但是对必要举行加强心肌紧缩力的患者仍旧是很好的选择。2.心肌缺血后对心脏紧缩本领的支持实行表白左西孟旦不但会增长心肌缺血归并左心成效衰竭的患者心输出量,还可以或许通过激活atp敏感的k通道开放,减警觉肌梗死的面积。而且,比拟应用多巴酚丁胺治疗,副作用更少。以是,对付那些成心肌缺血风险而又必要心成效支持治疗的患者,应用它不但可以或许增长心肌紧缩力,另有庇护心肌的作用。其宁静性和有用性在一项随机、双盲、多中央的russla

8、n研究8中也得到证明。该研究表白对付心肌梗死归并左心衰竭的患者,应用左西孟旦的患者14d和180d的殒命率均显着低于比拟组,而且比拟应用高剂量,较低剂量(0.10.2g?kg-1?in-1)的副作用更少。只管云云,对付严峻冠状动脉局促和局部心肌缺血的患者,应用仍旧必要审慎,由于它有大概导致冠状动脉窃血征象的产生。3.心肌顿抑的治疗心肌顿抑的产生重要是由于心肌细胞内的钙超载,肌丝的斲丧和低落肌丝对钙的敏感性所致。越来越多的证据表白atp敏感的k通道在缺血再灌注和心肌顿抑心肌细胞成效受损中起紧张作用。这成为应用左西孟旦治疗心肌顿抑引起的心肌紧缩力落落和心输出量淘汰的理论根据。关于此类的临床试验还很

9、少。有一项对经皮冠状动脉成形术后产生心肌顿抑的患者应用左西孟旦的随机比拟试验,结果表白迟钝静脉注射左西孟旦(24g/kg)可以或许改进顿抑心肌的紧缩成效,而不会损害舒张成效。4.心脏手术患者围术期的应用只管左西孟旦围术期的应用被普及看好,其有用性也被屡次阐述,但临床不雅察的利用该药的病例数仍旧很少。如今所做的临床试验大多是对行冠状动脉搭桥术(abg)的患者心成效的支持和心肌的庇护作用。其利用要拥有两种,一种是nijhaan等所做的一项随机比拟试验,在体外循环时赐与左西孟旦(1836g/kg推注后以0.20.3g?kg-1?in-1输注)连续6h,创造患者心成效得到显着改进,对氧互助用和围术期的

10、心律变态没有影响。但是研究中创造给药后心率连续增高,一小时后该作用消散。另一种是tritapepe等所做的称作左西孟旦的预处置惩罚作用。是对abg患者在体外循环开始前迟钝(给药时间凌驾10in)静脉注射左西孟旦(24g/kg),与比拟组比拟,患者术后肌钙卵白浓度更低,而心指数更高。提示大概具有改进心成效和心肌庇护作用。也有对不断跳冠状动脉搭桥术患者利用左西孟旦的随机比拟研究,结果表现高剂量(24g/kg)和低剂量(12g/kg)的药物均能显着增长心输出量和左心室的射血分数,但是低剂量的血活动力学反响更好。5.右心成效不全由于左西孟旦低落肺毛细血管楔压的结果要好于多巴酚丁胺,因此,理论上可用于治

11、疗可逆性肺血管压力升高和有右心成效不全的患者。在一项随机比拟双盲试验中,对心成效iiiiv的心力衰竭患者连续输注左西孟旦(18g/kg静脉推注,然后0.3g?kg-1?in-1连续输注),通过心导管和超声心动图监测,创造右心成效得到了显着改进(作用服从进步了24%)。四、左西孟旦临床应用的宁静性1.血活动力学的不良反响心率增长宁静均动脉压低落是产生血活动力学不良反响的重要缘故原由。它大概会导致心肌缺血、低血压、心律变态和低氧血症等题目。但是在保举的治疗剂量内尚未出现心肌缺血和显着低血压等不良反响。心率的增长呈剂量依靠性,在赐与保举剂量的左西孟旦大概口服给药时,险些没有出现心率的增长。它早期产生

12、的心率增快大概跟血管扩张引起的压力感觉器反射有关.连续性输注(24h)停药后心率仍旧增长提示大概与它的代谢产物r-1896有关。均匀动脉压低落重要是由于满身血管扩张,特殊是那些血容量不敷的患者更易产生。血管扩张还大概会引起头痛、眩晕和恶心等病症。2.电生理学的不良反响由于其他的正性肌力药增长心肌细胞内的与a2+浓度,以是有大概产生严峻心律变态,由于左西孟旦并不增长心肌细胞内的与a2+浓度,理论上不该该出现那样的严峻心律变态。如今为止也没有证据表白左西孟旦可以或许增长室性快速性心律变态的产生。但是临床应用时创造,赐与心肌病患者3倍保举剂量(0.6g?kg-1?in-1)的左西孟旦时,室性心律变态的产生率增长。提示大剂量应用左西孟旦会增长它的不良反响,因此,临床用药需留意它的用量。静脉连续大剂量输注左西孟旦大概使qt间期