生物等效性简介_20170904

1、Sep 4th,2017 update1广州市桐晖药业有限公司一、定义一、定义 生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学差异。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。 Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司2二、流程图二、流程图Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司3二、流程图二、流程图Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司4二、流程图二、流程图Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业

2、有限公司5二、流程图二、流程图Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司6正式BE流程详述：1.与原研参比制剂进行多种介质溶出曲线比较：0.1M HCL（pH1.2）、pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、H2O中，f2因子法测得受试样品和参比样品在15min的平均溶出量均不低于85%。（此标准可参见CFDA公布的普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则）2.根据原研已在境内上市，确定已进口的原研样品为参比制剂。3.与CRO签订委托合同，该合同应包括双方的权利义务，明确分为自制样品本身所造成的不等效和非药物导致的不等效：1）自制样品本身所致不等效：药物溶解性

3、、药物吸收性、晶型、化学稳定性、处方工艺等；2）非药物本身所致不等效（试验设计）：试验设计样本量、测定方法学问题、生物样本采集点选择、统计分析方法错误；CRO费用分为预BE和正式BE，采用分期付款方式；是否在合同中加强CRO对临床机构的监督检查。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司7正式BE流程详述：4.基于批件内容，对涉及质量标准变更所需增加的研究内容，应尽快完成，以便得到最终确定的质量标准以进行BE样品试制；对不涉及质量标准变更的研究内容可以边进行研究边做BE，在完成BE最终将申报资料报到国家局之前完成即可。同时相关BE样品试制所采购的原辅料质量标准和检验均应升级到

4、申报所对应的中国药典标准。5.合法途径采购参比制剂，选定代理商所提供的资质：经营资质、供货合同或协议、发票、检验报告、销售清单。发票最好开给以药厂名义申报的药厂，检验报告最好能要到原研的检验报告（GSP的销售商肯定有，就看对方是否愿意提供），如果拿不到经销商的检验报告，应由申报的药厂进行参比制剂的检验工作，并出具检验报告。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司8正式BE流程详述：6.确定临床机构，根据项目特点和既往同类项目操作经验选择临床机构和分析检测机构。原则是专业、经验丰富，并且要考虑CRO与临床机构的关系是否密切；如果CRO有分析测试部门，考察其专业性和规范性，如果

5、CRO没有分析检测部分，应确定其合作的分析检测单位的专业性、规范性和经验。7.BE试验样品试制，在GMP车间生产受试样品应来自一个不少于生产规模1/10的批次或100000单位，两者中选择多者，除非另外说明理由；使用的生产批次应该确实保证产品和过程在工业规模可行。试验药品的包装：应该对每位受试者和每个周期分别包装参比样品和受试药品，在它们被运往试验地点之前或在试验地点进行包装。包装（包括标签）应按照GMP规定执行。应当能够清楚地鉴别对每位受试者在每个试验周期给予的药品。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司9正式BE流程详述：8.临床试验方案的确定，包括预BE试验方案和正

6、式试验方案。预BE试验方案的关键参数：变异系数（个体内变异系数）、受试者数量、生物样本采样量、采样点、采样时间等；正式试验基于预BE确定的个体内变异系数，最终确定受试者数量，以及根据预BE优化修正生物样本采样量、采样点、采样时间和洗脱期。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司10正式BE流程详述：试验方案设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验；2）两制剂、单次给药、平行试验；3）重复试验设计。对于一般药物选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有

7、相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复试验设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设计适用于部分高变异药物（个体内变异30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司11正式BE流程详述：9.伦理委员会审查资料： 1）受试样品质量标准及检验报告 2）参比制剂质量标准及检验报告 3）药物临床试验批件 4）伦理审查申请表 5）临床试验方案、摘要、说明 6）研究者简历、研究者手册 7）受试样品和参比制剂说明书 8

8、）知情同意书Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司12正式BE流程详述：10.将合格的试制样品和参比制剂递交给临床试验机构，该过程注意在GMP和GCP条件下进行，应符合各项SOP标准。11.CRO对临床试验机构相关人员进行GCP、研究方案和SOP培训，启动临床研究。12.招募受试者，根据制定试验方案中相关受试者筛选和排除标准进行。有对适当比例（约1/3）女性受试者的要求。13.依照临床试验方案、GCP、SOP等进行给药采血及数据收集。这一阶段更应加强CRO所派遣的临床监查员和申办方所派的监督检查对临床机构的监督检查。14.血样运输只分析检测机构（冷链运输），严格执行各种G

9、CP、SOP要求。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司13正式BE流程详述：15.根据之前建立的与本生物样本所适应的方法学进行样本检测。要求：规范性、真实性和可追溯性。16.对药代参数出具统计分析报告，若具备欧盟或FDA标准，应按照最高标准进行统计分析。17.统计报告及总结报告完成，应该是受试样品与参比制剂具备生物等效性的报告。18.三套原始资料、光盘及报告，此过程就是CRO与申办方完成生物等效性试验资料交接的过程。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司14三、优势介绍一站式服务丰富项目经验合作单位众多技术难点的把握技术标准随时更新配备高端的药学研

10、究基地强而有力的政府沟通能力Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司15优势一：一站式服务项目的详细调研及联系合作单位起草方案、统计分析计划等项目的启动、监查及管理形成统计分析及总结报告并交接接受药监部门的现场核查协助客户进行项目的注册跟踪Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司16优势二：丰富项目经验 我司从事过很多仿制药BE项目的CRO服务，积累了丰富的项目监查管理的经验，如关于骨化三醇软胶囊的单中心，随机，开放，四周期交叉BE试验；卡马西平片的非盲，平衡，随机，单剂量，两种制剂，两周期，两顺序交叉口服生物等效性试验；缬沙坦氨氯地平片人体BE试验等等

11、.公司按照最新的核查标准及技术要求制定了质量管理体系及SOP，并严格要求按照质量管理体系及SOP进行项目的组织、协调、监查及管理等服务，保证项目运行质量。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司17优势三：合作单位众多 公司与国内大量的单位进行过合作，涉及BE研究的有：北京医院、广州华侨医院、中山大学附属第一医院、广州惠爱医院、上海中医药大学的统计专家、第四军医大学的统计专家、中国药科大学权威药代专家等等一系列的临床医院和生物样品测试单位，在合作过程中熟悉各家机构的特点及优势，会根据客户项目的特点及要求选择最合适的合作单位进行该项目的生物等效性研究。Sep 4th,2017

12、 update广州市桐晖药业有限公司18优势四：技术难点把握到位 对生物等效性研究中参比制剂的选择、预BE及正式BE的设计、高变异性药物、长半衰期药物、溶出曲线与BE的关系、招募受试者及受试者的管理等BE过程中难点都有很好的理解及解决办法。以下针对常见的一些技术难点进行简单介绍：1.内源性物质的内源性物质的 BE 试验试验 如果试验药物和内源性物质结构相同，则应该用基线校正来计算药动学参数，以使药动学参数计算能准确反映给药后增加的浓度。需要测定基线的品种包括: 左旋甲状腺素钠片、骨化三醇胶囊和维 A 酸片等。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司19优势四：技术难点把握到

13、位2.长半衰期药物长半衰期药物 对于药物消除半衰期长( 24 h) 的口服速释产品，如果有充分的洗脱周期，BE 申请人可以进行单剂量、交叉研究。如果交叉研究有难度，也可使用平行设计的 BE 研究。长半衰期药物包括: 枸橼酸他莫昔芬片、氨苯砜片、左旋甲状腺素钠片、华法林片等。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司20优势四：技术难点把握到位3.关于高变异药物关于高变异药物 高变异药物及制剂分别指 BE 试验中 AUC 、Cmax 的个体内变异系数30% 的药物及制剂。高变异药物包括: 硝酸甘油舌下片、维 A 酸片、盐酸普罗帕酮片等。4.关于窄治疗指数药物关于窄治疗指数药物

14、FDA 对于窄治疗指数药物的 BE 评价建议采用完全重复的交叉试验设计( 4 周期)。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司21优势五：技术标准随时更新 近期CFDA频频发布关于一致性评价的相关政策、法规要求、技术指导原则以及参比制剂的信息，我公司将按照CFDA颁布的最新的各项要求来进行一致性评价的药学和生物等效性研究（CMC&BE），保证项目运行及完成的质量满足CFDA的要求。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司22优势六：配备高端的药学研究基地 桐晖的药学研究实验室，配备高端先进的试验设备、具有满足一致性评价所需的溶出仪、高效液相等试验设备，近年来一直从事新药及仿制药的研发，具有丰富的医药研发经验，拥有稳定的科研团队，能够很好地帮每一位客户完成一致性评价的药学研究。Sep 4th,2017 update广州市桐晖药业有限公司23优势七：强而有力的政府沟通能力 桐晖与中检院一致性评价办公室、药审中心（CDE）、部分省市的药检院等政府部门有良好的沟通渠道，可根据CFDA及其下属部门的相关法规、指导原则等要求进行项目的设计及研究，在目前各种政策频出，一些法规并不具体的情况下，尤为重要。Sep 4th,201