MRSA感染的现状和抗菌药物治疗未来的进展

1、MRSA 感染的现状和抗菌药物治疗未来的进展S. aureusPenicillin-resistantS. aureusMethicillin-resistantS. aureus (MRSA)mecAPenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus (VRE)vanAVanB,VanCVancomycin (glycopeptide)-Intermediate-ResistantS. Aureus （VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS. Aureus（VRSA）mecAvanA、B、CVancomycin1

2、9401950s1990s19962002一、MRSA 的流行概况金葡菌耐药通史1960s时间菌株 万古霉素MIC地点病例相关报道1996年VISA8mg/L3mg/L日本术后伤口感染JAC 1997; 40: 135-136.Lancet 1997; 350: 1670-1673.1997年VISA8mg/L美国腹膜炎CDC MMWR 1997; 46：765-619982002VISA8 16mg/L法国，南非，巴西，日本，泰国，韩国2002年VRSA128mg/L32mg/L美国糖尿病，慢性肾衰，慢性足溃疡.慢性足溃疡可能有骨髓炎CDC MMWR 2002; 51（26）：565-7;

3、CDC MMWR 2002; 51(40): 902-3.有关 VISA与 VRSA 的一些全球性信息2007全国细菌耐药监测网临床分离细菌的数量本年度共收集临床分离 108137 株细菌的药敏监测结果， 其中：革兰阳性菌33278株， 占 30.8%革兰阴性菌74859株， 占 69.2%阳性球菌构成比浙医二院微生物检测中心提供院内肺炎分离菌株构成比(%)一项自，对562例院内肺炎患者分离918株致病菌的监测结果显示金黄色葡萄球菌占院内肺炎分离菌株第二位n=171n=148n=148n=132n=81胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112-116全国平均Mohnarin

4、20062007浙医二院微生物检测中心提供不同病房中的MRSA的检出率（19952006 25374株金葡菌 MRSA检出率65.3%）检出率（%）MRSA 在中国，上海Wang et al. J. Clin. Microbiol. 2006万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趋势万古霉素、替考拉宁对 MRSA 的 MIC 分布（全国耐药监测）2005（402株）2006（473株）Mohnarin 20062007VSSA MIC 2 ug/mlVISA MIC 4 8 ug/mlVRSA MIC 16 ug/ml耐药机制为* 细胞壁增厚 万古霉素难于进入细胞壁 * 细胞壁中肽聚糖减

5、少 万古霉素与细胞壁亲和力下降 万古霉素治疗MRSA肺炎的临床失败率和病死率始终较高 （30%50%）hVISA二、MRSA 感染现状主要感染住院患者，几乎都是通过手身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。MRSA已成为医院感染中的严重问题，是手术切口感染、创面感染和导管相关感染的重要病原，MRSA引起的感染在全球范围内具有很高的发病率和病死率。MRSA 感染的易感人群 免疫功能受损或免疫缺陷患者 新生儿、老年人 有创口的外科患者、严重烧伤患者 粒细胞减少者、恶性肿瘤患者 糖尿病患者 长期使用抗生素者氟喹诺酮

6、类/氨基糖苷类/头孢菌素类MRSA感染深部感染 肺部感染 脏器脓肿 骨髓炎 脓毒性关节炎 心内膜炎 脓毒症(sepsis)MRSA皮肤、皮肤结构与软组织感染 脓疱病 烧伤感染 创伤感染 烫伤样皮肤综合征 （全身泛发性红斑， 松弛性大疱 大片表皮剥脱)MRSA 感染死亡率明显高于 MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1999;29:1171-1177.一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示 受PVL-MRSA感染死亡的英国士兵坎贝尔 2006年国

7、际、国内十大医学新闻 MRSA正在全世界快速蔓延,成为全球性公共卫生问题 (Lancet2006,368:874) 超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超艾滋病 2007年10月新华网，据美国医学会杂志MRSA可以在人体皮肤或者鼻子内生存，严重情况下会感染人体血管、破坏肌肉，甚至导致死亡。选择美国9个代表性地区在2005年的MRSA感染监控数据，严重感染MRSA 5287人。按此比例推算，美国当年感染人数为万多人。调查发现所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率为10万分之，推算全国则为万人。如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美国国内由这种“超级病菌”造成的死亡人数将超过艾滋病

8、致死人数，后者在2005年的数据为万左右。有重要临床意义的G+球菌 金黄色葡萄球菌包括MRSA 凝固酶阴性葡萄球菌包括MRCNS 肠球菌包括庆大霉素高耐株及VRE 青霉素耐药的肺炎链球菌（PRSP）肠球菌是人类和动物肠道正常菌群的一部分。是一种条件致病菌,在某些情况下，肠球菌不仅可引起尿路感染、皮肤软组织感染，还可引起危及生命的腹腔感染、败血症、心内膜炎和脑膜炎等。近年来肠球菌的分离率在不断增加，据美国院内感染监测系统的报告，从年到 年肠球菌已成为院内感染的第二大致病菌，肠球菌占所有院内感染的，及所有院内感染菌血症的。肠球菌各类感染所占比例： 菌血症7%12%（粪肠球菌：屎肠球菌为3：1） 尿

9、路感染约14%（粪肠球菌：屎肠球菌为5：1） 外伤感染11%15%。 肠球菌的感染状况治疗 VREVRSA2007 CHINET粪肠球菌和屎肠球菌的耐药率（%）三、MRSA 的治疗Micek et al . Pharmacotherapy 2005;25:26-34*病死率 (%)*0102030405060708090100Micek (n=102)Harbarth (n=904)Garnacho(n=406)Dhainaut(n=1690)恰当的抗生素治疗不恰当的抗生素治疗不恰当的抗生素治疗ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,

10、1997Ibrahim, 2000*Kollef, 1998Harbarth, 2003*Rello, 1997Alvarez-Lerma, 1996*起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef M

11、H et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.死亡率Valles, 2003*24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%治疗影响败血症患者的死亡率: 三种干预方法 *“是” 意味着患者接受了此项干预疗法 “否” 意味着他们没有接受此项干预1. Bernard

12、 GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氢化可的松 2适当抗生素治疗3否是31%25%63%53%63%31%*恰当的初始经验性抗菌治疗有效降低脓毒血症死亡率死亡率 (% )102030405060708090脓毒血症1社区获得性脓毒血症237P5P01不适当的抗菌治疗 正确的抗菌治疗 不适当初始治疗使死亡率上升研究显示，不适当治疗是病死率高的 重要独立危险因

13、素1-2不适当的抗菌药是影响患者疗效的因素2不适当初始治疗定义为： 分离到的病原菌对 所使用的药物不敏感31.Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155.2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.一旦怀疑存在严重感染，立即开始有效的抗生素治疗。哪些患者能够从中受益？具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：呼吸机相关性肺炎（VAP）医院获得性肺炎（HAP）血行性感染（特别是粒细胞减少或

14、缺乏）脓毒血症 （Sepsis）重度社区获得性肺炎脑膜炎Outcome:低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治疗: 6 h 黄金时间 Crit Care Med 2006; 34:15891596Mortality risk延迟治疗也是不适当治疗 单中心VAP研究结果：在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后ATB=抗生素; BAL=支气管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.% 死亡率70%91%38%71

15、%p=NS早期及时抗生素治疗的重要性经验性适当治疗的含义全面覆盖（微生物学 ）Microbiology 特别要考虑影响耐药的危险因素 Risk of influencing resistance合理剂量和用法（药代/药效动力学 ）PK/PD毒性 （ 肝肾功能、老年、MODS） Toxicity时机（46h 内） Timing降阶梯策略 De-escalation strategies短疗程 Hit hard and stop earlyKollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.Kollef MH et al. Chest 199

16、9;115:462-474.Michel F et al. Chest 2005;127:588-597面对MRSA感染，当今的困惑MRSA感染呈散发或暴发流行,治疗困难,病死率较高即使用万古霉素治疗，严重感染的病死率仍可达 10%-50%MRSA感染严重程度与宿主状态有关急慢性肾衰和重症肝病病死率分别高达75%和63.6%肾衰限制了有效抗生素的使用万古霉素的肾毒性不能满足 MRSA 感染患者的治疗万古霉素治疗 MRSA 肺炎失败率高治疗成功率(%)MoiseDeRykeClinEvallITWunderinkN=35N=42N=18N=20N=54Fagon万古霉素治疗MRSA所致呼吸机相关

17、肺炎失败率高Wunderink RG.Sem Respir Criti Care Med.2006;27:92-103金葡菌对万古霉素 MIC 越高，治疗脓毒血症成功率越低(g/mL)46.1%n=9n=21治疗成功率(%)1.0 MIC2g/mL，万古霉素的治疗MRSA脓毒血症成功率差别极为悬殊一项自1998年7月至2001年11月，对30例脓毒血症进行的回顾性分析研究结果显示Sakoulas G et al. Journal of Clinical Microbiogogy. 2004;42:2398-240212Jones RN. et al. J Antimicrob Chemothe

18、r. 2006;57:279-87.利奈唑烷 万古霉素病原菌MIC90(g/mL)MIC范围(g/mL)敏感率MIC90(g/mL)MIC范围(g/mL)敏感率金黄色葡萄球菌 20.12-4100.010.25-4100.0CoNS1 0.25 - 2100.02 0.25 -4100.0肠球菌属2 0. 5 - 2100.02 0.25 - 1694.7肺炎链球菌1 0.12 - 2100.00.5 0.06 - 1100.0利奈唑烷全面有效覆盖常见G+病原菌（包括MRSA、VRE）一项2004年来自ZAAPS监测系统对全球16个国家42个研究中心收集的4098株革兰阳性菌的监测结果利奈唑胺

19、：全新抗阳性球菌抗菌药物 糖肽类与恶唑烷酮类抗菌药物对 MRSA 的抗菌活性万古霉素耐药肠球菌（VRE）MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)万古霉素256256替考拉宁128256利奈唑胺0.50.7501020304050607080 意向性治疗人群 (n=1019)金葡菌 医院肺炎 (n=339) MRSA 医院肺炎 (n=160)利奈唑胺/氨曲南万古霉素/氨曲南利奈唑胺与万古霉素对照治疗医院获得性肺炎 ITT 结果 临床治愈临床治愈率 (%)Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97 利奈唑胺治疗院内 MRSA 肺炎 患者生存率显

20、著高于万古霉素斯沃治疗组生存率提高17Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97MRSA NP患者意向性治疗人群中临床治愈率重要预测指标 OR 3.7, p=.006Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97利奈唑胺治疗利奈唑胺与万古霉素治疗医院获得性肺炎比较结 论利奈唑胺作为 MRSA 所致 HAP 患者的初始治疗，与万古霉素相比，生存率和临床治愈率可获得明显改善。Wunderink R, et al. Chest 2003; 124: 1789-97利奈唑胺与万古霉素治疗 VAP 比较ITT 结果

21、临床治愈Kollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94010203040506070意向性治疗人群 VAP金葡菌 VAPMRSA VAP 利奈唑胺/氨曲南万古霉素/氨曲南临床治愈率 (%)0123456APACHE II 评分单肺叶肺炎年龄 65y血肌酐 2.6 mg/dl机械通气时间7daysKollef M, et al. Intensive Care Med 2004;30:388-94利奈唑胺治疗MRSA VAP患者意向性治疗人群中临床治愈率重要预测指标 ITT MRSA VAP 患者生存率重要预测指标Kollef M, et al

22、. Intensive Care Med 2004;30:388-94利奈唑胺治疗利奈唑烷与替考拉宁比较治疗 ICU 中革兰阳性菌感染Cepeda JA, et al. J Antimicrob Chemother. 2004;53:345-55. P = NSP = NSP = 0.002(71/90)(67/92)(49/70)(45/68)(23/45)(8/43)P = 0.0073P = 0.0022P = NS(41/49)(28/49)(26/30)(8/9)(5/9)(14/29)Weigelt J, et al. Am J Surg. 2004;188:760-6. *数据为

23、大型试验的一个亚组. ME: 微生物学可评估疗效 利奈唑烷治疗手术部位 MRSA 感染的 微生物清除率显著优于万古霉素P = 0.002P 1时很难达到目标浓度VISA 和 hVISA 、hVanco需一天多次输注需常规监测血药浓度偶尔：痒症、低血压（红人综合症）肾毒性利奈唑胺适应症耐万古霉素屎肠球菌感染(包括并发的菌血症)院内获得性肺炎(HAP)由金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)或肺炎链球菌(包括 MDRSP)引起复杂性皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)由金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)化脓链球菌或无乳链球菌引起非复杂性皮肤和皮肤软组织感染由金黄色葡萄球菌(仅为MSSA)或化脓链球菌引起社区获得性肺炎(CAP)及并发的菌血症由肺炎链球菌(包括MDRSP)、或由金黄色葡萄球菌(仅为MSSA)所致利奈唑胺应用的特点对G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）抗菌活性更强、更稳定具有良好的药代动力学优势治疗G+菌（MRSA、MRSCN、VRE）感染临床疗效更佳（肺部感染、脓毒血症及粒缺患者更卓越）具有良好的安全性更适合于重症感染（特别是有M