第二章嗅觉受体和气味传递系统2004

1、2004 Nobel Prize in Physiology or Medicine2004年年10月月4日，诺贝尔基金会宣布把本年度的诺贝日，诺贝尔基金会宣布把本年度的诺贝尔生理学或医学奖颁发给美国科学家尔生理学或医学奖颁发给美国科学家理查德理查德阿克塞阿克塞尔（尔（Richard Axel）和琳达）和琳达巴克（巴克（Linda B. Buck），），以表彰他们在研究人类嗅觉方面的贡献。以表彰他们在研究人类嗅觉方面的贡献。两位科学家的主要成就在于他们揭示了人类嗅觉系统两位科学家的主要成就在于他们揭示了人类嗅觉系统的奥秘，告诉世界的奥秘，告诉世界“我们是如何能够辨认和记得我们是如何能够辨认和记

2、得万种左右的气味万种左右的气味”的。的。嗅觉受体和气味传递系统嗅觉受体和气味传递系统理查德理查德阿克塞尔阿克塞尔1946年年7月月2日生于美国纽约。日生于美国纽约。1967年，在美国哥伦比亚大学获得学士年，在美国哥伦比亚大学获得学士学位后，又在美国约翰霍普金斯大学学位后，又在美国约翰霍普金斯大学医学院获得硕士学位和医学博士学位医学院获得硕士学位和医学博士学位.1978年任美国哥伦比亚大学教授年任美国哥伦比亚大学教授.1983年成为美国国家科学院成员年成为美国国家科学院成员.1984年在哈佛大学医学研究所任研究员年在哈佛大学医学研究所任研究员很久以来，理查德就被认为是一个天才。很久以来，理查德就

3、被认为是一个天才。他当上教授时仅他当上教授时仅27岁，岁，37岁岁就被选为就被选为美国科学院院士。美国科学院院士。实验室的主要研究内容是感觉信息在大实验室的主要研究内容是感觉信息在大脑中的表现。并为嗅觉信息绘制图表脑中的表现。并为嗅觉信息绘制图表。Richard Axel琳达琳达巴克巴克：1947年1月29日生于美国西雅图，生于美国西雅图，1974年在华盛顿大学获学士学位年在华盛顿大学获学士学位1980年在得克萨斯大学西南医学中心取得免年在得克萨斯大学西南医学中心取得免疫学博士学位。并在哥伦比亚大学完成博疫学博士学位。并在哥伦比亚大学完成博士后的研究。士后的研究。1984年年1992年在哈佛大

4、学医学研究所任研年在哈佛大学医学研究所任研究员究员2002年开始任哈钦森癌症研究中心研究员，年开始任哈钦森癌症研究中心研究员，华盛顿大学生理学和生物物理学教授2003年起成为美国国家科学院成员。年起成为美国国家科学院成员。她是美国国家科学院院士，并且是历史上第她是美国国家科学院院士，并且是历史上第七位获得诺贝尔医学奖的女性。七位获得诺贝尔医学奖的女性。实验室主要研究气味和信息素怎样被鼻子首实验室主要研究气味和信息素怎样被鼻子首先发觉，然后再被大脑转化成不同的感觉先发觉，然后再被大脑转化成不同的感觉和行为。除此以外，琳达和行为。除此以外，琳达巴克和同事们还巴克和同事们还致力于引起衰老和决定寿命长

5、短机能的研致力于引起衰老和决定寿命长短机能的研究。究。 Linda B Buck气味气味也就是也就是嗅觉嗅觉，与视觉、听觉、味觉、，与视觉、听觉、味觉、触觉一起，构成了我们的触觉一起，构成了我们的5种种主要的感知外主要的感知外部世界的方式。部世界的方式。嗅觉往往让人留下深刻的嗅觉往往让人留下深刻的印象：请举例？印象：请举例？嗅觉不仅让人的感受更加细致入微，而且对嗅觉不仅让人的感受更加细致入微，而且对很多动物感知周围环境、以至于更好地生很多动物感知周围环境、以至于更好地生存也起着重要作用。请举例存也起着重要作用。请举例感知器官感知器官琳达琳达巴克和她的导师理查德巴克和她的导师理查德阿克塞尔一直在

6、努力阿克塞尔一直在努力找出人类嗅觉和味觉的秘密，而且已经在这方面找出人类嗅觉和味觉的秘密，而且已经在这方面工作了工作了14年年。 琳达琳达巴克说：巴克说：“首先首先要找出哺乳动物要找出哺乳动物如何分辨这么如何分辨这么多气味多气味，其次其次是是神经系统如何神经系统如何把这么多不同的化把这么多不同的化学结构转换成不同的学结构转换成不同的感觉和行为感觉和行为。” 1 人类对气味问题思索的历史人类对气味问题思索的历史2 嗅觉受体的发现和激发过程嗅觉受体的发现和激发过程3 嗅觉系统的最终破译嗅觉系统的最终破译4 嗅觉系统原理的应用嗅觉系统原理的应用至少可以追溯到公元前至少可以追溯到公元前4世纪世纪的古希

7、腊时代。的古希腊时代。当时著名的学者当时著名的学者亚里士多德亚里士多德认为，认为，气味是气味是有气味的物质发出的辐射有气味的物质发出的辐射。而另一位希腊。而另一位希腊学者学者伊壁鸠鲁伊壁鸠鲁，则在德谟克利特原子论的，则在德谟克利特原子论的基础上来解释嗅觉。他认为是基础上来解释嗅觉。他认为是不同形状不同形状的的原子让鼻子感觉到不同的味道。他曾经天原子让鼻子感觉到不同的味道。他曾经天真地设想，真地设想，引起甜味嗅觉的是光滑、圆圆引起甜味嗅觉的是光滑、圆圆的原子，而酸味则是由尖的原子产生的的原子，而酸味则是由尖的原子产生的1 人类对气味问题思索的历史人类对气味问题思索的历史 后来后来,苏格兰的科学家

8、蒙克里夫于苏格兰的科学家蒙克里夫于1949年年提出了一种提出了一种气体立体化学理论气体立体化学理论, 认为气体分子认为气体分子的形状如同我们常见的物体那样的形状如同我们常见的物体那样, 多种多样多种多样, 千千姿百态姿百态, 有球形、船形、椅形等。有球形、船形、椅形等。气体立体化气体立体化学理论学理论认为，在人和动物的鼻子总有感觉灵敏认为，在人和动物的鼻子总有感觉灵敏的的鼻窦鼻窦，在鼻窦的细胞中有专门接受外界气体，在鼻窦的细胞中有专门接受外界气体分子的分子的受体受体，它也是一种分子它也是一种分子。当外界气体分。当外界气体分子和鼻窦受体分子像模具和模型一样相互吻合子和鼻窦受体分子像模具和模型一样

9、相互吻合并发生生理反应时，产生的信号便刺激大脑，并发生生理反应时，产生的信号便刺激大脑，就可以使人闻到气味。如果外界气味分子和鼻就可以使人闻到气味。如果外界气味分子和鼻窦受体分子不吻合、不反应，人就闻不到气味。窦受体分子不吻合、不反应，人就闻不到气味。在人类诸种感觉中，在人类诸种感觉中，嗅觉产生机理嗅觉产生机理一直一直是最难解开的是最难解开的谜团谜团之一。人能够之一。人能够分辨分辨和记忆和记忆约约 1 万种万种不同的气味，但人具不同的气味，但人具有这种能力的基本原理是什么？有这种能力的基本原理是什么？阿克塞尔、巴克和他的同事们开始研究嗅阿克塞尔、巴克和他的同事们开始研究嗅觉神经细胞的蛋白质受体

10、，但是他们并没有直接觉神经细胞的蛋白质受体，但是他们并没有直接研究蛋白质，而是转而研究基因。为什么？研究蛋白质，而是转而研究基因。为什么？阿克塞尔和他的学生巴克在实验室阿克塞尔和他的学生巴克在实验室基因是组成我们身体的蛋白基因是组成我们身体的蛋白质的质的“图纸图纸”。通常一个基通常一个基因负责表达一种蛋白质因负责表达一种蛋白质。 巴克首先取得了巴克首先取得了“非常巧妙的非常巧妙的”新新突破。突破。她做的三个假设极大缩小了研究范围：她做的三个假设极大缩小了研究范围：首先首先依据实验室的研究成果，假设依据实验室的研究成果，假设受体在形受体在形态上和功能态上和功能上的特性上的特性.其次其次，假设气味

11、受体是一个相互关联的蛋白，假设气味受体是一个相互关联的蛋白质家族中的成员，这样就可以从质家族中的成员，这样就可以从大型大型蛋白蛋白质家族群入手研究质家族群入手研究另外另外，她主张锁定只对，她主张锁定只对嗅觉细胞嗅觉细胞中出现的基中出现的基因进行研究。因进行研究。阿克塞尔称，巴克的大胆假设为他们的研究阿克塞尔称，巴克的大胆假设为他们的研究至少节省至少节省了好几年了好几年的时间，这使得研究小组就能集中对一些可的时间，这使得研究小组就能集中对一些可能专门为受体蛋白质而编码的基因进行研究，从而取能专门为受体蛋白质而编码的基因进行研究，从而取得较大进展。得较大进展。 研究小组集中对一些可能专门为受体蛋白

12、质研究小组集中对一些可能专门为受体蛋白质而编码的基因进行研究，采用当时最新的而编码的基因进行研究，采用当时最新的分子生物学研究成果分子生物学研究成果多聚酶链式反应多聚酶链式反应（PCR）的方法分离出了嗅觉基因。）的方法分离出了嗅觉基因。让阿克塞尔出乎意料的是，这一群基因的数让阿克塞尔出乎意料的是，这一群基因的数量竟然有这么多：大约有量竟然有这么多：大约有1千个负责嗅觉的千个负责嗅觉的基因。也就是说，有大约一千种蛋白质受基因。也就是说，有大约一千种蛋白质受体。这是人类数量最大的一族基因，大约体。这是人类数量最大的一族基因，大约占人类基因总数的占人类基因总数的 ？%。这也就是他和琳。这也就是他和琳

13、达达巴克在巴克在1991年的年的细胞细胞杂志上发表的杂志上发表的论文。论文。 两位科学家的研究揭示，有气味的物质会两位科学家的研究揭示，有气味的物质会首先与首先与气味受体气味受体结合，这些气味受体位于结合，这些气味受体位于鼻上皮的鼻上皮的气味受体细胞气味受体细胞中。气味受体被气中。气味受体被气味分子激活后，气味受体细胞就会产生味分子激活后，气味受体细胞就会产生电电信号信号，这些信号随后被传输到大脑的，这些信号随后被传输到大脑的嗅球嗅球的微小区域的微小区域中，并进而传至大脑其他区域，中，并进而传至大脑其他区域，结合成特定模式。结合成特定模式。 分析基因后发现他们都是编码的一种分析基因后发现他们都

14、是编码的一种GPCR2.1 嗅觉受体嗅觉受体-GPCR2.2 异三聚体异三聚体G-蛋白蛋白2.3 cAMP2.1 嗅觉受体属于嗅觉受体属于G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCR)Figure 15-31 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)2.2 异三聚体异三聚体 G-蛋白蛋白组成组成: 一般由三个亚基组成一般由三个亚基组成, 分别叫分别叫 、 、 , 其中其中 、 两亚两亚基通常紧密结合在一起基通常紧密结合在一起, 只有在蛋白变性时才分开只有在蛋白变性时才分开Figur

15、e 15-32 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)G蛋白的活化蛋白的活化1 信号分子信号分子 - GPCR2 Gs -GTP3 Gs -腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 Adenylyl cyclase(AC) 4 cAMP 气味与相应的气味与相应的G G蛋白蛋白偶联偶联受体结合，激活受体结合，激活腺苷酸环化腺苷酸环化酶（酶（Adenylyl-cyclaseAdenylyl-cyclase），），导致细胞内第二信使导致细胞内第二信使cAMPcAMP的的水平变化而引起离子通道的水平变化而引起离子通道的打开。打开。 嗅觉受体属于嗅觉受

16、体属于G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCR),是一种细胞表面受是一种细胞表面受体体.每个嗅觉受体都是一条跨膜每个嗅觉受体都是一条跨膜7次的多肽链。多次的多肽链。多肽链创建了一种粘合球囊，气味物质可以粘附在肽链创建了一种粘合球囊，气味物质可以粘附在上面。一旦嗅觉受体与特定的气味分子结合，它上面。一旦嗅觉受体与特定的气味分子结合，它们的构型就会发生变化，进而引起另一种蛋白们的构型就会发生变化，进而引起另一种蛋白质质G蛋白质（蛋白质（G protein)发生变化。发生变化。G蛋白又转而刺激蛋白又转而刺激环磷酸腺苷环磷酸腺苷(cyclic AMP

17、,cAMP)的形成。的形成。cAMP是第二信使分子，可激活是第二信使分子，可激活离子通离子通道道(ion channels)的打开，形成膜两侧的电势差。的打开，形成膜两侧的电势差。最终的结果是引发一次神经冲动最终的结果是引发一次神经冲动一个脉冲电一个脉冲电信号被送到了信号被送到了嗅球（嗅球（olfactory bulb)。 看图和动画后，请绘制一个气味分子的信号转导通路看图和动画后，请绘制一个气味分子的信号转导通路 Mg/L(空气) 乙醚 5.83 氯仿 3.30 乙酸乙酯 0.69 水杨酸甲酯 0.10 丁酸 0.009 嗅觉是一种感觉。它由两个感觉系统参与，嗅觉是一种感觉。它由两个感觉系统

18、参与，即即嗅神经系统和鼻三叉神经系统嗅神经系统和鼻三叉神经系统。嗅觉和。嗅觉和味觉会整合和互相作用。嗅觉是外激素通味觉会整合和互相作用。嗅觉是外激素通讯实现的前提。讯实现的前提。 嗅觉是一种嗅觉是一种远感远感，即使说，即使说它是通过长距离感受化学刺激的感觉。相它是通过长距离感受化学刺激的感觉。相比之下，味觉是一种比之下，味觉是一种近感近感。嗅觉感受器的嗅觉感受器的嗅细胞嗅细胞存在于鼻腔的最上存在于鼻腔的最上端、淡黄色的端、淡黄色的嗅上皮内嗅上皮内，它们所处的位，它们所处的位置置不是不是呼吸气体流通的通路，而是为呼吸气体流通的通路，而是为鼻鼻甲的隆起掩护甲的隆起掩护着。着。带有气味的空气只能带有

19、气味的空气只能以回旋式的气流接触到嗅感受器以回旋式的气流接触到嗅感受器，所以，所以慢性鼻炎慢性鼻炎引起的鼻甲肥厚常会影响气流引起的鼻甲肥厚常会影响气流接触嗅感受器，造成嗅觉功能障碍。接触嗅感受器，造成嗅觉功能障碍。在鼻腔有在鼻腔有嗅上皮嗅上皮，嗅上皮有嗅细胞，是嗅觉器官嗅上皮有嗅细胞，是嗅觉器官的外周感受器的外周感受器。嗅细胞的粘膜表面带有。嗅细胞的粘膜表面带有纤毛纤毛。 每种嗅细胞的内端延续成为每种嗅细胞的内端延续成为神经纤维神经纤维，具有，具有轴突轴突和和树突树突两种细胞质延伸物。两种细胞质延伸物。树突是由一圆柱形树突是由一圆柱形部分和嗅觉纤毛组成，纤毛即构成了嗅觉的出部分和嗅觉纤毛组成，

20、纤毛即构成了嗅觉的出发点。发点。轴突则穿越筛骨板往大脑的方向去轴突则穿越筛骨板往大脑的方向去。 嗅觉的刺激物必须是气体物质，只有挥发性有味嗅觉的刺激物必须是气体物质，只有挥发性有味物质的分子，才能成为嗅觉细胞的刺激物。物质的分子，才能成为嗅觉细胞的刺激物。 嗅纤毛嗅纤毛树突：嗅纤毛树突：嗅纤毛 圆形细胞圆形细胞 轴突轴突嗅觉由位于嗅觉细胞嗅觉由位于嗅觉细胞树突树突末端的嗅觉纤末端的嗅觉纤毛所毛所接受接受，然后传送到细胞质，接着，然后传送到细胞质，接着到达神经元的到达神经元的输出输出延伸物延伸物-轴突轴突。轴。轴突会穿越筛骨板与前脑叶下侧的突会穿越筛骨板与前脑叶下侧的两个两个嗅球会合嗅球会合；然

21、后到达大脑的；然后到达大脑的嗅觉区里嗅觉区里。 人体的嗅觉体系包含人体的嗅觉体系包含5百万嗅觉神经，它们直接把收百万嗅觉神经，它们直接把收到的嗅觉信息发送给大脑的嗅觉区。到的嗅觉信息发送给大脑的嗅觉区。阿克塞尔和巴克通过确定大脑中第一个中转站组织，阿克塞尔和巴克通过确定大脑中第一个中转站组织，深化了他们的研究。嗅觉受体细胞把它的深化了他们的研究。嗅觉受体细胞把它的神经突神经突触触(nerve processes)送到嗅球，在嗅球中约有送到嗅球，在嗅球中约有2000个精确限定的个精确限定的微小区域微小区域(microdomains)，即，即球囊球囊(glomerulus)。 球囊具有显著的球囊具

22、有显著的特异性特异性。 在球囊中我们不仅能发现来自嗅觉受体细在球囊中我们不仅能发现来自嗅觉受体细胞的神经突触，而且发现它们与下一个水平的胞的神经突触，而且发现它们与下一个水平的神经细胞神经细胞僧帽状细胞僧帽状细胞(mitral cell)联系在联系在一起。一起。 每个每个僧帽状细胞只由一个球囊激活僧帽状细胞只由一个球囊激活，因此，因此，信息流的特异性信息流的特异性(即某种特殊的气味即某种特殊的气味)得以维持。得以维持。 最后最后, 僧帽状细胞把信息传递到大脑的几个部位。僧帽状细胞把信息传递到大脑的几个部位。请绘制气味分子请绘制气味分子长长的神经突触长长的神经突触 阿克塞尔和巴克所发现的嗅觉系统

23、的一阿克塞尔和巴克所发现的嗅觉系统的一般性原理似乎也可以应用到其他感觉系统。般性原理似乎也可以应用到其他感觉系统。比如另外一种用于传递信息的比如另外一种用于传递信息的“气味气味”信息素信息素(pheromones)。 昆虫常常使用这类物质。在哺乳动物中昆虫常常使用这类物质。在哺乳动物中也有类似的现象，但是即便哺乳动物也使用也有类似的现象，但是即便哺乳动物也使用类似的信息素，它们也不是由嗅觉上皮负责类似的信息素，它们也不是由嗅觉上皮负责感知的。在鼻腔中有一个叫做感知的。在鼻腔中有一个叫做犁鼻器犁鼻器(vomeronasal organ)的组织负责感知信息的组织负责感知信息素。素。 然而，阿克塞尔

24、等科学家发现，人然而，阿克塞尔等科学家发现，人类犁鼻器上感知信息素的蛋白质受体和类犁鼻器上感知信息素的蛋白质受体和用于感知气味的蛋白质受体有较大的差用于感知气味的蛋白质受体有较大的差别。这说明别。这说明嗅觉上皮和犁鼻器嗅觉上皮和犁鼻器在很早以在很早以前就可能已经分别进化了。前就可能已经分别进化了。 一些研究表明，在啮齿类动物中存一些研究表明，在啮齿类动物中存在在“一见钟情一见钟情”的信息素的信息素。但是我们还。但是我们还不知道，人类是否也有类似作用的信息不知道，人类是否也有类似作用的信息素。素。 老鼠被训练搜寻地震后被埋在废墟下老鼠被训练搜寻地震后被埋在废墟下的人们。老鼠嗅觉灵敏，利用嗅觉原理

25、经的人们。老鼠嗅觉灵敏，利用嗅觉原理经过数月训练记住人类的气味后，科学家在过数月训练记住人类的气味后，科学家在它脑内植入电极，并与电子发报机相连。它脑内植入电极，并与电子发报机相连。当它们被派往废墟现场，当它们被派往废墟现场，嗅到嗅到“目标目标”的的气味之后，脑电波波动图形显示气味之后，脑电波波动图形显示“啊啊哈哈找到了找到了”。此时，技术人员可通过。此时，技术人员可通过设备确定小老鼠的位置，同时也就能知道设备确定小老鼠的位置，同时也就能知道被困人员的下落。被困人员的下落。 另外，日本研究人员正研究一种气味另外，日本研究人员正研究一种气味枪，可以用在商场等地。当顾客从面包房枪，可以用在商场等地

26、。当顾客从面包房前走过时，摄像头会指挥前走过时，摄像头会指挥气味枪气味枪喷出面包喷出面包香味，以此来吸引顾客。香味，以此来吸引顾客。 美国洛克菲勒大学的研究人员发现，美国洛克菲勒大学的研究人员发现，蚊蚊子的嗅觉依赖于子的嗅觉依赖于Or83b号基因号基因，如果采用，如果采用化学方法使该基因功能失效，蚊虫就难以化学方法使该基因功能失效，蚊虫就难以找到猎物找到猎物人了。人了。 新中关新中关“气味博物馆气味博物馆”店开在路中央，外面放着很多的的小瓶子，有的有棉店开在路中央，外面放着很多的的小瓶子，有的有棉花，有的什么都没有。各种各样的气味，免费试闻，花，有的什么都没有。各种各样的气味，免费试闻，大概有

27、上百种。大概有上百种。正常的有：薰衣草、桃子、番茄，还有各种花正常的有：薰衣草、桃子、番茄，还有各种花一般正常的有：木屑、铁锈、咸空气、洗衣房、纯净一般正常的有：木屑、铁锈、咸空气、洗衣房、纯净衣皂、婴儿爽身粉等衣皂、婴儿爽身粉等充满想象的有：激情海滩、雪、爱我、给我电话等等充满想象的有：激情海滩、雪、爱我、给我电话等等不那么正常的有：男生臭臭不那么正常的有：男生臭臭店铺装修简洁，三面白色的墙壁和一面玻璃屏障店铺装修简洁，三面白色的墙壁和一面玻璃屏障的空间里布满一个个中药柜子模样的展台。和一的空间里布满一个个中药柜子模样的展台。和一般图书馆不同，般图书馆不同，“气味图书馆气味图书馆”没有书籍，

28、陈列没有书籍，陈列的是气味。的是气味。 展台每个格子里放着装有不同味道展台每个格子里放着装有不同味道的小瓶儿，试闻盒上写着不可思议的气味儿名字，的小瓶儿，试闻盒上写着不可思议的气味儿名字，比如宝贝爽身粉、暴风雨、蜡笔、胶水等。比如宝贝爽身粉、暴风雨、蜡笔、胶水等。 据据店员王忆儒介绍，店员王忆儒介绍，“气味图书馆气味图书馆”（DEMETER）来自美国，来自美国，1994年正式在美国发售。创立人是年正式在美国发售。创立人是美国的两个大男生，他们拥有一座收集了美国的两个大男生，他们拥有一座收集了800多多种气味的图书馆。种气味的图书馆。 王忆儒说，沈阳是继北京和王忆儒说，沈阳是继北京和成都之后内地开的第三家店。成都之后内地开的第三家店。 抑郁不仅仅是一种心理表现，还可能影响抑郁不仅仅是一种心理表现，还可能影响人的生理状态。抑郁的人，大脑中负责嗅人的生理状态。抑郁的人，大脑中负责嗅觉的区域会缩小一些，这一现象或许能够觉的区域会缩小一些，这一现象或许能够解释为什么一些精神障碍患者吃饭不香。解释为什么一些精神障碍患者吃饭不香。 长期以来长期以来, 帕金森病（帕金森病（PD）的早期诊断一）的早期诊断一直是个难题直是个难题