药物化学第二章

1、 Central Nervous System DrugsCentral Nervous System (CNS) disorderslAlzheimers Disease (阿尔茨海默氏症)lParkinsons Disease (帕金森氏症)lAttentiondeficit (抽动秽语综合征)lHyperactivity Disorder(多动症)lDepression (抑郁症)lEpilepsy (癫痫)lSchizophrenia (精神分裂症)lSmoking Cessation (戒烟)睡眠的作用睡眠的作用失眠的危害失眠的危害失眠怎么办？失眠怎么办？作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗

2、焦虑作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑l镇静药镇静药: 使服用者处于安静或思睡状态的药物。使服用者处于安静或思睡状态的药物。l催眠药催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。引起类似正常睡眠状态的药物。 小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量麻醉、抗癫痫麻醉、抗癫痫过量过量死亡死亡1、巴比妥类（、巴比妥类（20世纪初）世纪初） 2、苯并二氮杂卓类（、苯并二氮杂卓类（20世纪世纪60年代）年代） 3、新型镇静催眠药（、新型镇静催眠药（20世纪世纪90年代）年代）基本结构基本结构理化性质理化性质构效关系构效关系分类分类命名命名合成通法合成通法临床应用临床应用基本结构基本结构化学命名化学

3、命名发展及常用药物发展及常用药物构效关系构效关系地西泮地西泮分类：分类：（一）基本结构通式：巴比妥酸的（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物双取代衍生物巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥酸（丙二酰脲）巴比妥类药物巴比妥类药物NNHHOOOHHNNOOOHHRR5，5-双取代双取代（二）理化性质：（二）理化性质：弱弱酸性溶于氢氧化钠溶于氢氧化钠 或或 碳酸钠溶液碳酸钠溶液NNOOOHHRR通过成通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂盐增加水溶性，可制成注射剂钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用2、水解性：、水解性： 酰脲结构易水解酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易其钠盐

4、水溶液放置易水解放出氨气水解放出氨气.n水解速度与温度、水解速度与温度、pH有关有关 : 10%溶液于溶液于35贮存时，在一个月内分解达贮存时，在一个月内分解达22% 如于如于1贮存，二个月基本无变化贮存，二个月基本无变化 pH,水解水解3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）：吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。H2O - PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O-

5、+ H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉淀，淀， 溶于过量的试剂和氨试液中溶于过量的试剂和氨试液中 Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH4 c.银盐反应：遇硝酸银试液银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀，生成银盐沉淀HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRON aAgNO3Na2CO3AgNO3（三）构效关系：（

6、三）构效关系：作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；作用时间的长短与作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。取代基的代谢难易有关。RCOOHlgpKapHRCOO 分子形式透过生物膜分子形式透过生物膜离子形式产生作用离子形式产生作用)pKapH(log1)pKapH(logHBBB11_解离率NHOOOR1HHN135 NNHOOONHOOOHNP = C0/CwNNOOOHHRR根据作用时间长短根据作用时间长短分为长时、中时、短时、超短时四类。分为长时、中时、短时、超短时四类。（四）分类：（四）分类：（五）命名：（五）命名： 化学命名：

7、化学命名：以以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体）嘧啶三酮为母体NN通用名：通用名：-barbital，-巴比妥、巴比妥、-比妥比妥加氢加氢（六）合成方法：（六）合成方法：NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br（七）临床应用：（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、缺点：成瘾性、耐受性耐受性、安全范围窄、安全范围窄使用受限使用受限基本概念：基本概念：根据药物化学结构对生物活性的影响程度，根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方

8、式，宏观上将药物分为或根据作用方式，宏观上将药物分为和和药物药物。结构特异性药物生物活性与化学结构密切结构特异性药物生物活性与化学结构密切相关相关 结构非特异性药物的作用与化学结构之间结构非特异性药物的作用与化学结构之间的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。 药物的结构是否有特异性与药物的作用机药物的结构是否有特异性与药物的作用机制有关。制有关。发展：发展：20世纪世纪60年代发展的年代发展的，疗，疗效好，安全效好，安全作用：作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药有些也用作抗癫痫药氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁

9、）1960年首先于用于临床。年首先于用于临床。结构简化后得到结构简化后得到地西泮（安定）。地西泮（安定）。（二）发展及常用药物（二）发展及常用药物氯氮卓（利眠宁）氯氮卓（利眠宁）地西泮（安定）地西泮（安定）地西泮的代谢产物地西泮的代谢产物地西泮的取代基改变产物地西泮的取代基改变产物 在在4,5位并入四氢恶唑环，可使作用增强。位并入四氢恶唑环，可使作用增强。R1R2R3R4NamesHFBrH卤卤沙沙唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam在苯二氮卓

10、环在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑Triazolam【三唑仑】（【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）麻醉药） 强力的安眠镇强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每定的五十至一百倍，每次用药次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续

11、用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）（咖啡除外）4片即可，片即可，十十 分钟起效分钟起效.母环：母环：1 1，4 4苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓恶唑类（三）苯二氮卓类药物的构效关系（三）苯二氮卓类药物的构效关系 1、结构中、结构中七元亚胺内酰胺环七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。是产生药效的必要结构。 2、1位位N上引入上引入长链烃基长链烃基可延长作用时间；可延长作用时间； 3位的一个氢原子可被位的一个氢原子可被羟基羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性取代，虽然活性稍有下降，但毒性

12、 很低。很低。 7位引入位引入吸电子基团吸电子基团（如（如-NO2 ）能增强生理活性）能增强生理活性; 5位苯环的位苯环的2位引入位引入吸电子基团吸电子基团（如（如-Cl）可使活性增强。）可使活性增强。3、在、在1,2 位或位或4,5位并入杂环，例如：在位并入杂环，例如：在1,2 位并入位并入三唑环三唑环或或咪咪唑环唑环，在，在4,5位并入位并入四氢噁唑环四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲和，由于提高了药物对受体的亲和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。（四）化学命名（四）化学命名地西泮化学名：地西泮化学名：（五）地西泮的性质（五）地西泮的性质:1、性

13、质：遇酸、性质：遇酸(或碱液或碱液)受热易被水解受热易被水解 -水解性水解性可逆性水解可逆性水解在肝脏进行 去甲基（NHCH3）C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出药物代谢药物代谢掌握掌握三、新型镇静催眠药三、新型镇静催眠药1、酒石酸唑吡坦、酒石酸唑吡坦2、阿吡坦、阿吡坦3、佐匹克隆、佐匹克隆掌握掌握 antipsychotics阳性症状阳性症状指精神功能的异常亢进，包括幻觉、妄想、指精神功能的异常亢进，包括幻觉、妄想、明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。阴性症状阴性症状指精神功能的减退或缺失，

14、包括情感平淡、指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。I型精神分裂症型精神分裂症阳性症状阳性症状生物学基础是多巴胺生物学基础是多巴胺功能亢进；功能亢进；II型精神分裂症型精神分裂症阴性症状阴性症状脑细胞丧失退化脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化脑内多巴胺的分布及主要功能脑内多巴胺的分布及主要功能 ：黑质黑质-纹状体系统：该通路所含有的纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的占全脑含量的70%以上，以上，是锥体外系是锥体外系 运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系

15、运运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。动功能。中脑中脑-边缘系统：边缘系统： 调控情绪和感情表达活动调控情绪和感情表达活动 中脑中脑-皮层系统：皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理调节认知、思想、感觉、理解和推理能力能力 结节结节-漏斗系统：漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节调控垂体激素的分泌和体温调节 延髄化学感受区：延髄化学感受区： 调控呕吐反应调控呕吐反应 具有不同程度的镇静作用具有不同程度的镇静作用 l不产生成瘾性不产生成瘾性 药物作用特点药物作用特点nI型型精神分裂症可能与患者脑内精神分裂症可能与患者脑内过多有关过多有关HOHONH2n 本类药物能阻断中脑本类

16、药物能阻断中脑- -边缘系统及中脑边缘系统及中脑- -皮皮质通路的质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能功能 , 吩噻嗪类吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类丁酰苯类 4, 二苯氮卓类二苯氮卓类5, 其它类其它类氯丙嗪氯丙嗪 、氯氮平、氯氮平抑郁症属精神失常的一种，发病率逐年增高抑郁症属精神失常的一种，发病率逐年增高n临床表现：临床表现： 情绪异常低落情绪异常低落 常有强烈的自杀倾向常有强烈的自杀倾向第四节抗抑郁药第四节抗抑郁药 Antidepressants抑郁症患者抑郁症患者像打碎自己脑壳的像打碎自己脑壳的海明威和川端康成海明威和川端康成 n内源性

17、则是由躯体内源性则是由躯体内部内部因素所引起的抑因素所引起的抑郁症，带有明显的生物学特点，如遗传成郁症，带有明显的生物学特点，如遗传成分比较突出，是抑郁症的一种常见类型。分比较突出，是抑郁症的一种常见类型。抑郁症的机制抑郁症的机制n与脑内神经递质浓度的降低或受体功能低与脑内神经递质浓度的降低或受体功能低下有关下有关 去甲肾上腺素（去甲肾上腺素（NENE） 5-5-羟色胺（羟色胺（5-HT5-HT） 多巴胺多巴胺NH2HOHOOHNHONH2H盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪ImipramineImipramine Hydrochloride Hydrochloriden乙撑基替代吩噻嗪的硫乙撑基替代吩噻嗪

18、的硫NNHClNS ClN. HCl发现发现n1940s 1940s 合成的二苄亚胺化合物之一合成的二苄亚胺化合物之一n动物试验动物试验 -作镇静的临床试验作镇静的临床试验 n临床观察，发现对抑郁症病人有效临床观察，发现对抑郁症病人有效 n以后被用作抗抑郁药以后被用作抗抑郁药 NNHCl代谢途径代谢途径n在肝脏代谢在肝脏代谢n生成活性代谢物去甲丙咪嗪生成活性代谢物去甲丙咪嗪( (地西帕明）地西帕明） nImipramineImipramine和和DesipramineDesipramine均可进入血脑屏均可进入血脑屏障障NNHCl尿NNNONNHNNHNOHNNOHNHNOGluNNOGlu2

19、-羟基化失活去甲丙咪嗪作用作用n本品适用于治疗本品适用于治疗 内源性抑郁症内源性抑郁症 外源性抑郁症外源性抑郁症 更年期抑郁症更年期抑郁症 也可用于小儿遗尿也可用于小儿遗尿 NNHCl氟西汀氟西汀nFluoxetineFluoxetinen百忧解百忧解 S S构型为有效药物构型为有效药物OHNFFFHCl*作用与机制作用与机制n选择性选择性5-5-羟色胺重摄取抑制剂（羟色胺重摄取抑制剂（SSRISSRI） 提高提高5-5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪病人的情绪 n用于抗抑郁，选择性强用于抗抑郁，选择性强 n与三环类抗抑郁药相比与三环类抗抑郁药相

20、比 疗效相当疗效相当 较少心脏毒性等副作用较少心脏毒性等副作用掌握掌握n作用于身体的伤害性刺激作用于身体的伤害性刺激, ,在脑内的反映在脑内的反映 保护性警觉机能，许多疾病的常见症状保护性警觉机能，许多疾病的常见症状 锐痛锐痛钝痛，如钝痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 解热镇痛药解热镇痛药 镇痛药镇痛药作用部位作用部位 外周神经外周神经 中枢神经中枢神经作用靶点作用靶点 环氧合酶环氧合酶 阿片受体阿片受体掌握掌握n对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物轻或消除的药物 不影响不影响 意识意识 不干扰不干扰

21、神经冲动的传导神经冲动的传导 不影响不影响 触觉及听觉等触觉及听觉等掌握掌握镇痛药的作用镇痛药的作用n阿片生物碱类：吗啡阿片生物碱类：吗啡n合成镇痛药：哌替啶合成镇痛药：哌替啶n半合成镇痛药：埃托啡半合成镇痛药：埃托啡n内源性阿片样肽类内源性阿片样肽类掌握掌握镇痛药缺点：麻醉性镇痛药缺点：麻醉性n麻醉止痛（麻醉止痛（Narcotic Analgesics)Narcotic Analgesics)n“连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品的药品” n联合国国际麻醉药品管理局联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物列为管制药物 毒品（吗啡、可卡因、大麻毒品（吗

22、啡、可卡因、大麻）掌握掌握n毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉听、触等幻觉 n用药后极短时间，可产生用药后极短时间，可产生“毒瘾毒瘾” n大剂量使用大剂量使用 则则 可刺激脊髓可刺激脊髓 造成惊厥造成惊厥 整个神经系统抑制整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡呼吸衰竭而死亡 珍爱生命，拒绝毒品珍爱生命，拒绝毒品吗啡结构确认全过程吗啡结构确认全过程:Laurent十1847年做出了第一次正确的元素分析C17H19NO3;Wright做出了海洛因(吗啡的双乙酰化产物)从而确定了吗啡含有2个羟基;Grimaux通过单甲基化合成codeine推测了其含有一个酚羟

23、基;又通过氧化codeine成codeinone确认了分子中有一个二级羟基;而最后一个氧原子因为缺少活性被认为是一个醚键氧;钯催化氢化吗啡消耗一当量的氧气,所以推测其含有一个孤立双键；由于其碱性以及Vonbraon降解和Hofmann降解使得吗啡被确认为是一个环三级胺;锌粉粗减压蒸馏实验又可以推测其分子中含有加氧的菲结构;有了上述的粗略的推测,Robinson又结合自己的实验推测出吗啡的分子结构,并由随后Gates的全合成工作证实;1955年,Hodgkin发表了吗啡的氢碘酸盐二水化合物的单晶结构研究;Kartha通过研究Codeine的氛溴酸盐二水合化合物最终确定了吗啡的绝对构型.公元前公元

24、前1500年时人类已经有使用鸦片的记录年时人类已经有使用鸦片的记录确切的来说,在荷马的奥德赛中就有详细的记载鸦片被用来平息人的疼痛并可以让人“忘记所有的烦恼”的记录,而且至今,仍然没有一种天然或者合成的药物能完全代替吗啡。吗啡的名字则来源于它本身吗啡的名字则来源于它本身具有很强的镇定作用可以使人嗜睡,因此被法国化学家泽尔蒂纳使用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯(Morpheus)的名字将其命名为“吗啡(Morphine)”。Gates的合成（的合成（31步，步，0.06%）Rice的合成的合成(14步，步，29%)一、阿片生物碱类一、阿片生物碱类盐酸吗啡（盐酸吗啡（Morphine Hydrochl

25、oride） 结构特征：结构特征：1、五个环组成的刚性分子、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基、两个羟基 3、一个叔胺、一个叔胺 4、5个手性碳（个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。环呈顺式。C/D环呈反式，环呈反式，C/E环呈顺式环呈顺式 性质：性质：1、酸碱两性、酸碱两性2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，氧、日光、紫外线或铁离子催、吗啡及其盐的水溶液不稳定，氧、日光、紫外线或铁离子催化易氧化变色，生成毒性大的双吗啡（伪吗啡）化易氧化变色，生成毒性大的双吗啡（伪吗啡）3、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰、吗啡被铁氰化钾氧化后再与三氯化铁试液反应，生成亚铁氰

26、化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。化铁（普鲁士蓝）显蓝绿色，可待因无此反应，可供鉴别。 4、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被氧化中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时，水层呈绿色，醚层呈红色醚层呈红色 吗啡吗啡作用：为作用：为阿片受体强激动剂，镇痛作用强。阿片受体强激动剂，镇

27、痛作用强。 副作用：不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。副作用：不良反应多，成瘾性强，滥用危害极大。按国家颁布的按国家颁布的麻醉药品管理条例麻醉药品管理条例管理。管理。 掌握掌握二、半合成镇痛药二、半合成镇痛药吗啡结构中吗啡结构中官能团的改变官能团的改变三、全合成镇痛药三、全合成镇痛药1）吗啡烃类）吗啡烃类吗啡结构中吗啡结构中基本骨架的改变基本骨架的改变-得到四个结构类型得到四个结构类型2）苯吗喃类）苯吗喃类3）哌啶类）哌啶类4）氨基酮类）氨基酮类盐酸哌替啶盐酸哌替啶nPethidine Pethidine HydrochlorideHydrochloriden杜冷丁（杜冷丁（Dolantin

28、Dolantin）发现：发现：先作阿托品样药物研究（解痉）先作阿托品样药物研究（解痉）发现较强的镇痛作用发现较强的镇痛作用1939年作镇痛药引入临床年作镇痛药引入临床理化性质：理化性质：水解性（酯）水解性（酯）在酸催化下易水解在酸催化下易水解合成合成 OH,HCl, H2SO4OH105108.CH2O, H2SO4150156.CNNaNH2 / ref.SOCl2, C6H66367.CNH230.C. HClNOOClNCl. HClNOONOOHNNHONHOO肝脏代谢肝脏代谢n主要代谢方式主要代谢方式-酯水解、去甲基酯水解、去甲基 产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸产物：哌替啶

29、酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 n与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 NOONOOHNHOONHOOH葡萄糖醛酸结合物排出体外n阿片阿片 受体受体 激动剂激动剂 n用于各种剧烈疼痛的止痛用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性镇痛活性 为为MorphineMorphine的的1/10 1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少但成瘾性亦弱，不良反应少n起效快，作用时间短起效快，作用时间短 n常用于分娩疼痛常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小对新生儿呼吸抑制作用影响较小 n 具有解痉作用具有解痉作用 n口服效果较吗啡好口服效果较吗啡好 作用及特点作用及特点四、内源性镇痛物质四、内源性镇痛

30、物质镇痛药镇痛药阿片受体阿片受体内源性内源性镇痛物质镇痛物质脑啡肽脑啡肽n19751975年发现年发现 n在脑内分布与阿片受体分布相似在脑内分布与阿片受体分布相似 n与阿片受体结合后产生与阿片受体结合后产生MorphineMorphine样作用样作用 Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸HTyrGlyGlyPheLeu OHHTyrGlyGlyPheMetOH 现发现与吗啡作用相似的肽类至少现发现与吗啡作用相似的肽类至少15种，种，统称内啡肽药物。统称内啡肽药物。 缺陷：成瘾性，稳定性问题缺陷：成瘾性，稳定性问题未能用于未

31、能用于临床临床内啡肽类药物内啡肽类药物五、阿片受体模型五、阿片受体模型n平坦的芳环平坦的芳环 n碱性中心碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上碱性中心和平坦结构在同一平面上n有哌啶类的空间结构有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方烃基突出于平面的前方共同的结构特征为：共同的结构特征为：三点结合的假想受体图象三点结合的假想受体图象n平坦的结构平坦的结构n平坦的芳环平坦的芳环 n阴离子部位阴离子部位n方向合适的空穴，方向合适的空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应n 碱性中心，碱性中心和碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上平坦结构在同一平面上n 有哌啶或类似于哌啶的空间有哌啶或类似于哌啶的空间

32、结构，烃基突出于平面的前方结构，烃基突出于平面的前方n吗啡和内啡肽类的共同作用吗啡和内啡肽类的共同作用强效镇痛药强效镇痛药解释解释NOHOHHO吗啡甲硫氨酸脑啡肽NH2HOHONNONHOHNOHHOHOSH镇痛药研究方向镇痛药研究方向n一、寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药一、寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药n二、阿片受体和受体亚型的进一步研究二、阿片受体和受体亚型的进一步研究n三、寻找新的靶点三、寻找新的靶点n药例药例1 1、镇痛新镇痛新对对受体结合选择性不受体结合选择性不高，在与高，在与受体结合的同时，也能与受体结合的同时，也能与 受体受体结合，产生致幻等副作用结合，产生致幻等副作用 n寻

33、找专属性的寻找专属性的受体激动剂受体激动剂可能发现可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药高效、低毒的非成瘾性镇痛药 1 . 寻 找 专 属 性 的寻 找 专 属 性 的 受 体 激 动受 体 激 动研究结果：研究结果：受体激动剂受体激动剂镇痛镇痛 受体激动剂受体激动剂致幻、成瘾致幻、成瘾2. 2. 提高对提高对 受体亚型的选择性受体亚型的选择性n研究结果：研究结果：n发现发现 受体具有可能微小差别的二种亚型受体具有可能微小差别的二种亚型 1 1和和 2 2 n 1 1受体受体纯镇痛受体纯镇痛受体 n 2 2受体受体与一些副作用有关与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等如呼吸抑制作用等 n寻找专属性的寻

34、找专属性的 1 1受体激动剂受体激动剂可能发现高效低可能发现高效低副作用的镇痛药副作用的镇痛药3. 3. 新镇痛靶点的研究新镇痛靶点的研究n谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点的发现等作镇痛药靶点的发现 n可望开发新型无成瘾性的镇痛药，减可望开发新型无成瘾性的镇痛药，减少阿片类药物的用量和阿片类副反应少阿片类药物的用量和阿片类副反应 n1，镇痛药的，镇痛药的分类分类n2，吗啡的结构，吗啡的结构改造和修饰改造和修饰n3，半合成镇痛药半合成镇痛药的结构类型和代表药物的结构类型和代表药物n4，三点结合学说三点结合学说n5，典型药物：，典型药物：吗啡、

35、哌替啶吗啡、哌替啶中枢神经中枢神经n作用部位：大脑、延脑和脊髓作用部位：大脑、延脑和脊髓 n有一定程度的选择性有一定程度的选择性 剂量剂量 ，作用强度作用强度 ，作用范围作用范围 ，选择性选择性 第六节中枢兴奋药第六节中枢兴奋药 Central Stimulants使用时应注意使用时应注意n用量过大时用量过大时, ,强烈的兴奋导致惊厥强烈的兴奋导致惊厥 过度抑制过度抑制, ,危及生命危及生命 n必须细心观察病人用药后的反应，注意控必须细心观察病人用药后的反应，注意控制用量制用量 分类：分类：依作用部位分类依作用部位分类n1 1，兴奋大脑皮层的药物，兴奋大脑皮层的药物( (精神兴奋药精神兴奋药)

36、 ) 咖啡因等咖啡因等n2 2，兴奋延髓呼吸中枢，兴奋延髓呼吸中枢 尼可刹米、洛贝林等尼可刹米、洛贝林等n3 3，促进大脑功能恢复的药物，促进大脑功能恢复的药物 吡拉西坦、甲氯芬酯等吡拉西坦、甲氯芬酯等按照化学结构及来源分类按照化学结构及来源分类n生物碱类：咖啡因生物碱类：咖啡因n酰胺类衍生物：吡拉西坦酰胺类衍生物：吡拉西坦n苯乙胺类苯乙胺类 n其它类其它类 NNNNOO. H2ONH2NOO主要学习内容主要学习内容n1 1，咖啡因，咖啡因n2 2，吡拉西坦，吡拉西坦NNNNOO. H2ONH2NOO咖啡因咖啡因CaffeineCaffeinen三甲基黄嘌呤三甲基黄嘌呤NNNNOO. H2O1

37、37一杯茶一杯茶50mg 50mg 咖啡因咖啡因HCOOHOHONNNONOHNHNHOOOONaOHNNOONHNaNO2, H2SO4NNOONHNOHFe, HClNNOONH2NH2NNOONHNH2ONaOHNNOOHNNNaOHNNOONN. H2O(CH3)2SO41, 嘧啶环嘧啶环2, 嘌呤环嘌呤环半合成方法半合成方法茶碱的甲基化茶碱的甲基化甲基化甲基化咖啡因咖啡因理化性质理化性质n1 1，碱性，碱性n2 2，水解开环，水解开环n3 3，鉴别反应，鉴别反应NNNNOO. H2O碱性碱性n极弱，极弱， pKa(HBpKa(HB+ +) 0.6) 0.6 与强酸不能形成稳定的盐与强

38、酸不能形成稳定的盐n如盐酸、氢溴酸如盐酸、氢溴酸nCaffeineCaffeine可与有机酸或其碱金属盐等形成可与有机酸或其碱金属盐等形成复盐，加大水中溶解度复盐，加大水中溶解度 NNNNOO. H2O水解性水解性n水解开环（酰脲结构）水解开环（酰脲结构） 对碱不稳定对碱不稳定n与碱共热与碱共热, ,（开环、脱羧）生成（开环、脱羧）生成咖啡烃咖啡烃 NNNNOHHOONNNNOHH- CO2NaOH, H2ONNNNOOCaffeidine药例药例1 1：安钠咖：安钠咖n苯甲酸钠咖啡因苯甲酸钠咖啡因 n由于分子间形成氢键，水溶度增大由于分子间形成氢键，水溶度增大n可制成注射剂可制成注射剂 NNNNOO-OOHOH鉴别反应鉴别反应n碘试液反应碘试液反应 红棕色沉淀红棕色沉淀 C8H10N4O2 . HI. 2I2 + NaOH C8H10N4O2 + NaI + 2I2 +